[发明专利]治疗忧郁症和神经性疼痛的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及治疗忧郁症和神经性疼痛的药物组合物及其应用。具体地，本发明提供了药物组合物，包含(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮、或(R)‑或(S)‑脱氢去甲氯胺酮、或其他立体异构脱氢或羟基化氯胺酮代谢物。本发明还提供了新的氯胺酮代谢物前药。本发明提供了通过直接向需要这种治疗的患者给予纯化的氯胺酮代谢物或氯胺酮代谢物前药来治疗以下各项的方法：两极忧郁症、重度抑郁症、神经性和慢性疼痛，包括复杂性区域疼痛疾病(CRPS)。

本申请为申请日为2012年10月15日，申请号为201280062294.X，发明名称为“(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、(S)-脱氢去甲氯胺酮以及(R,S)-氯胺酮的其他立体异构脱氢和羟基化代谢物在治疗忧郁症和神经性疼痛中的应用”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年10月14日提交的美国临时专利申请第61/547,336号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。

政府支持声明

本公开的主题由国家老化研究所(National Institute of Aging)的院内研究项目和国家精神卫生研究所(Nation Institute of Mental Health)资助。美国政府对本申请具有一定权利。

技术领域

本公开证明了主要由于(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(S)-脱氢去甲氯胺酮(氯胺酮代谢物)，因而活性剂是对患者中的氯胺酮产生治疗应答的原因。本公开提供了包含氯胺酮代谢物和氯胺酮代谢物的前药的药物制剂。本公开还提供了新型氯胺酮前药。本公开提供了以下方法，该方法通过直接给予需要这种治疗的患者纯化的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或纯化的(S)-脱氢去甲氯胺酮或这些化合物的前药来治疗两极忧郁症、神经性和慢性疼痛，包括复杂性区域疼痛综合症(CRPS)。

背景技术

氯胺酮(ketamine)，一种目前用于人类麻醉和兽医学中的药，在临床研究中已经显示出在包括难治性两极忧郁症、重度抑郁症、神经性疼痛、和慢性疼痛的几种病症(包括：复杂性区域疼痛综合症(CRPS))的治疗中有效。

在目前的“氯胺酮范型(paradigm)”中，认为氯胺酮和去甲氯胺酮(NK)是CRPS患者中的镇痛反应的缘由。然而，该药物的常规使用受到不期望的中枢神经系统(CNS)影响的阻碍。大约30％的患者对氯胺酮治疗无反应。此外，由于该药物的麻醉作用和滥用的可能性，因而氯胺酮治疗与严重的副作用相关。

近年来研究已经证明，在接受连续5天的(R,S)-氯胺酮输注的CRPS患者中，主要的循环代谢物是(R,S)-脱氢去甲氯胺酮(DHNK)和(2S,6S；2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)。数据表明尽管对代谢物的药理活性知之甚少，但是下游代谢物在氯胺酮镇痛疗效上起重要作用。

存在对表现出在较高比率的患者中具有疗效的氯胺酮的治疗效能、降低的麻醉作用和降低的滥用倾向的治疗的需要。本公开满足该需求并提供在本文中所述的其他优势。

发明内容

在一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物：

或其药用盐，连同药用赋形剂。在式(I)中，诸如R₁-R₄的变量具有以下所述的定义。