[发明专利]一种负载钆和硫化铜的聚乙烯亚胺纳米凝胶及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种负载钆和硫化铜的聚乙烯亚胺纳米凝胶及其制备和应用。该凝胶包括叶酸、DTPA‑Gd复合物、1,3‑丙烷磺酸内酯、硫化铜和聚乙烯亚胺纳米凝胶。该制备方法包括：聚乙烯亚胺纳米凝胶制备，钆、叶酸和两性离子修饰的聚乙烯亚胺纳米凝胶复合物制备，负载钆和硫化铜的聚乙烯亚胺纳米凝胶制备。该凝胶尺寸分布均匀，具有良好的溶液分散性和细胞相容性，同时显著提高了r₁弛豫率，具有优良的光热转换效率，在MR成像以及PTT领域具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于纳米诊疗剂及其制备和应用领域，特别涉及一种负载钆和硫化铜的聚乙烯亚胺纳米凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

磁共振(MR)成像技术是七十年代发展起来的一种先进医学成像诊断技术，已广泛用于人体多种疾病的检测和早期诊断。MR成像具有较高的分辨率，较高的空间和断层成像能力，无放射引起的电离损害，同时可获得解剖及生理信息，具有其他医学成像无可比拟的优点。MR成像在疾病监测领域发挥越来越重要的作用。但MR成像的弱点是其敏感性较低，而且不同器官或肿瘤组织的弛豫时间相互重叠使MR成像诊断困难。近年来，通过注射MR成像造影剂的方法可以有效解决MR成像敏感性较低的问题，显著提高成像的对比度和清晰度。因此选择合适的MR造影剂就显得尤为重要。热疗(Hyperthermia)是近年来癌症治疗领域的研究热点之一。热疗的理论基础是肿瘤细胞比正常细胞对高温更敏感。它主要利用一些物理的能量转换，使得肿瘤部位的温度升高，而高温则能造成癌细胞各种质膜的破裂并影响DNA复制等生物学活动，进而杀死癌细胞，以达到治疗的目的。相比贵金属纳米颗粒(金，银，铂)，碳类材料(石墨烯，碳纳米棒)，有机染料物质(吲哚菁绿)及导电高分子材料(聚苯胺，聚吡咯)，硫化铜(CuS)作为一种典型的铜基半导体纳米材料，它具有优异的光热稳定性和较高的消光系数，同时还具备天然的降解性能。因此，CuS作为光热转换材料应用于癌症的光热治疗近年来得到了快速发展。

通过诊疗一体化实现肿瘤的精准诊断和高效治疗一直是现代医学关注和追求的重要目标。实现诊疗一体化，有利于在癌症治疗过程中，运用影像诊断的方法精确定位病灶，监测疗效。毫无疑问，实现癌症临床的诊疗一体化，有利于达到癌症治疗最佳效果，并减少毒副作用。

纳米技术的发展给癌症的诊疗带来了福音，越来越多的纳米载体，例如胶束、纳米凝胶和树状大分子等，已经被广泛地运用于构建兼具诊断与治疗功能的纳米载体上。其中纳米凝胶(NGs)这类载体在生物医学领域的各个方面，特别是药物传递、肿瘤诊断和组织工程领域，表现出极大的应用潜力。纳米凝胶是由亲水性或两亲性的高分子链通过物理或者化学交联的方式组成的三维网状结构的水凝胶颗粒，它是一种纳米尺度的软体材料。纳米凝胶具有许多优良的特性，如良好的胶体稳定性、生物相容性、高负载能力、易于多功能化、易被细胞吞噬、易进入肿瘤组织等，促进了其在生物医学领域中的应用。同时有文献报道表明，以纳米凝胶作为载体负载MR成像造影元素，可显著提高r₁或r₂弛豫率(J.Mater.Res.2014,29(15),1626-1634；Biomater.Sci.2016,4(10),1422-1430)。超支化PEI是商业上广泛使用的一种高分子聚合物，超支化PEI由于表面含有丰富的氨基，因此其可以进行各种功能化修饰，实现不同的功效，因此其在生物医学领域能够有良好的应用。

检索国内外文献尚没有发现关于聚乙烯亚胺纳米凝胶负载钆和硫化铜纳米颗粒的制备及其用于肿瘤MR成像/光热治疗(photothermal therapy，PTT)的研究报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种负载钆和硫化铜的聚乙烯亚胺纳米凝胶及其制备方法和应用，以克服现有技术中纳米诊疗剂效果不佳的缺陷。

本发明的一种负载钆和硫化铜的聚乙烯亚胺纳米凝胶，所述凝胶包括：叶酸、DTPA-Gd复合物、1,3-丙烷磺酸内酯1,3-PS、硫化铜和聚乙烯亚胺纳米凝胶，其中叶酸、DTPA-Gd复合物、1,3-丙烷磺酸内酯1,3-PS均通过化学键合修饰在聚乙烯亚胺纳米凝胶的表面，硫化铜原位负载在纳米凝胶内部。