[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀的微晶及其制备方法

说明书

本发明涉及氢溴酸沃替西汀微晶及其制备方法。本发明通过异丙醇对氢溴酸沃替西汀进行重结晶，获得的氢溴酸沃替西汀微晶呈短针状，长度不超过500μm，具备良好的稳定性、和加工性能，适合长期储存和工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀微晶及其制备方法。

背景技术

沃替西汀是由武田制药公司(Takeda)和灵北制药公司(Lundbeck)共同研发的一项治疗重度抑郁症的抗抑郁药，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Brintellix，其片剂以沃替西汀氢溴酸盐作为活性成分，片剂规格分别为5、10、15和20mg。

氢溴酸沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如下所示：

该化合物显示出对5-HT 3A和5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT 1B受体的部分激动性质、对5-HT 1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。因此临床开发用于重度抑郁症、广泛性焦虑症等认知障碍的治疗。

WO2007144005A首次公开了沃替西汀的氢溴酸盐、氢溴酸盐的溶剂化物(如半水合物、乙酸乙酯溶剂化物)以及其它酸加成盐。特别地，该申请还公开了氢溴酸沃替西汀的多种晶型，包括α、β、γ等。其中，α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml，β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml。该专利认为从稳定性考虑，β晶型更加稳定，更适于制剂形式。

然而，对于口服施用的化合物的生物利用度，主要取决于化合物的溶解性和渗透性。因此，具有高溶解性的药物或者晶型是期望的。氢溴酸沃替西汀微溶于水，而如WO2007144005A所述，α晶型在水中的溶解度为2mg/ml，由于β晶型的溶解度1.2mg/ml，因此若采用α晶型氢溴酸沃替西汀作为药用晶型，在药物吸收或生物利用度方面具有一定的优势。此外α晶型的吸湿性也低于β晶型，更加适合于制剂工艺。但是如WO2007144005A所述，氢溴酸沃替西汀α晶型的稳定性不如β晶型，我们实验过程中也发现，采用WO2007144005A所述的方法制备的α晶型DSC显示在226±1℃、232±1℃处有吸热峰，为α和β的混合晶型。

CN201080007947.5报道了氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂化合物，并且TGA证实去溶剂化在80℃下缓慢开始且去溶剂化在120℃完成。其认为在225℃为α晶的熔融吸热峰，在230℃附近的吸热峰表明部分α晶体转变为β晶体。然而，我们并不能明确其中的β晶体是测试过程中由α晶体转变而成还是α晶体中本来就存在少量的β晶体。

CN201510232955.4、CN201510232933.8、CN201510741709.1、CN201510268816.7报道了α晶型氢溴酸沃替西汀的制备方法，然而我们重复试验发现，这些制备方法得到的氢溴酸沃替西汀结晶在常温放置一段时间后，检测其XRD图谱显示为β晶型或混合晶型，说明这些方法制备得到的α晶型可能存在不稳定的问题，在放置后会出现不同程度的转晶现象。

同时我们通过大量筛选实验及重复现有技术获知，即便制备获得α晶型，但其宏观形貌呈现絮状或棉花状，不易粉碎。且粉碎后容易转晶，在压片等操作条件下也容易发生转晶，影响制剂的稳定性及质量控制，不适于直接作为药用晶型。

我们发现，晶体的稳定性除了与晶体本身的结构有关外，还与形貌、粒度、结晶度有关。因此通过控制α晶型氢溴酸沃替西汀的形貌、粒度等以提高其稳定性或许是一种新的选择。