[发明专利]一种鹅肌肽及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了两种鹅肌肽的制备方法，以及一种合成鹅肌肽中间体的制备方法，操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及两种鹅肌肽的制备方法。本发明还 提供了一种鹅肌肽中间体的制备方法。

背景技术

鹅肌肽是天然的一类重要的组氨酸二肽，其具有显著的降尿酸、抗氧化、抗 衰老等功能，在食品工业中有广泛的应用。研究表明，深海鱼或家畜家禽的肌肉 中含有一定量的鹅肌肽，但其含量往往较低，提取工艺复杂且往往纯度较低。近 年，鹅肌肽在食品、医药领域的需求量越来越大，因此开发鹅肌肽工业化制备方 法替代传统提取工艺显得特别迫切。

有关鹅肌肽的制备方法已有研究报道，浜理药品工业株式会社于专利JP2005082571A中公开了如下路线：

路线一：

2007年，Paul Watts等在Synthesis 2007,17,2608–2610上报道了如下路线：

路线二：

上述路线一中保护基脱除比较困难，脱除保护基过程中手性中心容易消旋； 路线二中要使用三苯甲基作为保护基和使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐为缩合剂，价格昂贵，原子经济性差，且路线中用到柱层析无法工业化。 因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备鹅肌肽 的合成路线。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种鹅肌肽的制备方法，该方法选择性好、收率高、 适合工业化生产。

为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的一种鹅肌肽制备方法，按照以下两种方法中的任一种进行：

方法一，包括以下步骤：

步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化 合物(IV)；

步骤b：化合物(IV)于一定溶剂中，在碱性条件下脱除醇保护，得到化合物(II)；

步骤d：在酸性条件下，化合物(II)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到鹅 肌肽(I)；

方法二，包括以下步骤：

步骤a：在碱性条件下，化合物(V)于一定溶剂中与化合物(VI)反应得到化 合物(IV)；

步骤c：在酸性条件下，化合物(IV)于一定溶剂中，脱除叔丁氧羰基，得到化 合物(III)；

步骤e：化合物(III)于一定溶剂中，在碱性条件下脱除醇保护，得到鹅肌肽(I)；反应路线如下：

其中，R为任意取代的C1-C8脂肪烷烃，任意取代的C7-C17的苯基、任 意取代的C7-C17的苄基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、 对甲氧苄基；化合物V为游离碱或者其盐酸盐。