[发明专利]一种鎓溴化物以及在神经退行性疾病药物的应用

说明书

本发明的鎓溴化物以乙酰胺为原料、通过人工化学合成手段合成的吲哚类化合物，属于β‑咔啉类生物碱，是由五个环组成的大平面结构分子，可显著抑制AChE，且为非竞争性抑制AChE，并可提高ChAT水平，可能多靶点协同对抗神经退行性疾病；并能够影响某些重要炎症因子的水平，有效地抑制神经炎症。本鎓溴化物在治疗神经退行性疾病中具有良好疗效。

技术领域

本发明涉及神经退行性疾病药物技术领域，尤其涉及一种鎓溴化物以及在神经退行性疾病药物的应用。

背景技术

神经退行性疾病包括阿兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、多发性硬化症、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症等多种疾病，是一种大脑和脊髓的神经元逐步丧失的疾病状态，由神经元或其髓鞘的丧失所致。正常情况下，大脑和脊髓的神经元是无法再生的，一旦对神经元造成过度的损害可能是不可恢复的。因此，神经退行性疾病会随着时间的推移而恶化，并导致神经系统的功能障碍，造成患者的语言、学习、记忆等认识能力受损。

但是，现在神经退行性疾病仍缺乏特异性的临床防治措施，已成为严重危害老年人身心健康和生活质量的一类重要疾病。尽管多数神经退行性疾病的病理机制尚未完全阐明，但众多的证据表明乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)异常会引起AD等神经系统疾病。ACh广泛分布于神经系统，是介导学习和记忆最主要的神经递质，可增强记忆、促进神经传导。ACh代谢紊乱直接诱导学习和记忆能力下降等认知障碍。胆碱乙酰转移酶(ChAT)能够将乙酰辅酶A的一个乙酰基转移到胆碱从而形成乙酰胆碱，在ACh的合成过程中起到重要作用。而乙酰胆碱酯酶是存在于神经接头和胆碱能神经突触的一种具有羧肽酶和氨肽酶活性的酶，能特异水解乙酰胆碱，生成乙酸和胆碱，从而阻断乙酰胆碱神经递质的传递。AD是一种中枢神经变行性疾病，由于胆碱能系统活性下降，神经末梢乙酰胆碱的合成、储存、释放减少或分解增加，均会导致患者出现认知功能严重障碍。

此外，神经炎症的发生和发展也是造成神经元损伤、导致神经退行性疾病产生的重要因素。虽然在正常情况下，神经炎症可以消除有害的刺激，是对神经元损伤时的必要和保护性生理反应。然而，长期过度的神经炎症反应则超过了生理控制的界限，导致神经元的损伤甚至不可逆地坏死。研究表明，某些炎症因子如IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IL-10等在神经炎症的发生和发展过程中起到重要的作用。另外，还有研究表明β-淀粉样蛋白(Aβ)是AD的主要毒性蛋白。Aβ可聚集为有神经毒性的Aβ寡聚体和纤维，诱导细胞内tau蛋白磷酸化，导致神经元缠结，进而诱导神经元凋亡，产生认知障碍。因此抑制Aβ组装，降低Aβ神经毒性也是对抗AD的重要途径。

随着研究的深入，AD更多的发病机理被阐明，针对不同的作用机制，临床上主要使用AChE抑制剂，如多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(galantamine)等治疗早期AD。如AChE抑制剂可通过抑制AChE的活性，增加患者突触间ACh水平，延长并增加兴奋ACh受体的作用达到治疗AD的目的。遗憾的是，这些药物仅仅缓解AD症状，对已造成的脑神经损伤不能修复，而且无有效预防和控制病情恶化的表现，同时这些药物还伴有头晕、恶心、呕吐等副作用，严重造成病人的不适。因此，开发新的能够对抗AD等神经退行性疾病的药物是全世界共同的目标。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好疗效，用于治疗神经退行性疾病的化合物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种鎓溴化物，其特征在于：结构式为:

包含鎓溴化物的组合物，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、口服液和混悬剂。

鎓溴化物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。