[发明专利]一种甲磺酸加贝酯的精制方法

说明书

本发明提供了一种甲磺酸加贝酯的精制方法，所述方法包括以下步骤：(1)将甲磺酸加贝酯粗品溶于有机溶剂中，得到溶液；(2)向上述溶液中加入碱试剂；(3)向步骤（2）溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，滤膜过滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；其中碱试剂为有机碱或氧化铝。本发明提供的精制方法，成本可控、操作简单，所制备的甲磺酸加贝酯在pH值和澄清度方面均有较大提升，使用本发明精制方法制备得到的甲磺酸加贝酯制备的冻干注射剂，质量高，不良反应小。

技术领域

本发明属于药物化学制备领域，具体涉及到一种甲磺酸加贝酯的精制方法。

背景技术

甲磺酸加贝酯(Gabexate Mesilate)，其化学名称为：对-(6-胍己酰氧基)苯甲酸乙酯甲磺酸盐；分子式：C₁₆H₂₃N₃0₄·CH₄O₃S；分子量：417.48；其结构式如下：

甲磺酸加贝酯，是70年代日本研制的一种非肽类蛋白水解酶的抑制剂，1977年日本医药品特别部会审定标准，1978年由日本小野药品工业公司生产销售，商品名为FOY。甲磺酸加贝酯具有分子量小、无免疫原型的特点。可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。用于治疗急性轻型(水肿型)胰腺炎，手术后胰腺炎和弥漫性血管内凝血(DIC)，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗，是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学药物。

加贝酯分子中具有两个酯基及一个胍基结构，在酸、水分影响下，容易发生水解，会导致pH值下降及澄清度变差，增加用药风险。为了解决此问题，有必要对其进行研究，开发一种新的甲磺酸加贝酯的精制方法。

发明内容

本发明提供一种甲磺酸加贝酯的精制方法，方法成本可控、操作简单，所制备甲磺酸加贝酯在pH值和澄清度方面均有着明显的改善。

本发明提供了一种甲磺酸加贝酯的精制方法，包括以下步骤：

(1)将甲磺酸加贝酯粗品溶于有机溶剂中，得到溶液；

(2)向上述溶液中加入碱试剂；

(3)向步骤(2)溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，滤膜过滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；

其中碱试剂为有机碱或氧化铝。

进一步地，所述有机溶剂为酮类，优选为丙酮或丁酮。

进一步地，甲磺酸加贝酯的精制方法包括以下步骤：

(1)将甲磺酸加贝酯粗品在45-55℃温度下溶于有机溶剂中，得到溶液；

(2)向上述溶液中加入碱试剂；

(3)向步骤(2)溶液中加入大孔吸附树脂，搅拌，用滤膜趁热过滤，滤液降温至15-30℃析晶，过滤，干燥，即得精制的甲磺酸加贝酯；

其中碱试剂选自三乙胺、吡啶或氧化铝。

进一步地，所述大孔吸附树脂型号为AB-8、D-101、D-301、HPD-300或HPD-600。

进一步地，所述大孔吸附树脂型号为AB-8、D-101。

进一步地，所述滤膜孔径为0.2～10μm，更优选为0.2～0.45μm。

进一步地，所述甲磺酸加贝酯粗品和有机溶剂的质量体积比(g/mL)为1:3-50，优选为1：3-10。

进一步地，甲磺酸加贝酯的精制方法包括以下步骤：