[发明专利]噻唑并吡喃酮类似物在制备抗炎药物中的应用

说明书

本发明提供了一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途，即其在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎症。该噻唑并吡喃酮类似物的结构通式为：其无显著的细胞毒性，能够有效抑制LPS诱导所致巨噬细胞RAW264.7的一氧化氮释放，且通过Griess法检测一氧化氮(NO)释放的实验，PGE2的ELISA实验，Western Blot实验，二甲苯致小鼠耳肿胀实验证明，该噻唑并吡喃酮类类似物可以抑制NO和PGE2的产生，并且通过抑制MAPK(ERK，JNK和p38)信号通路降低iNOS和COX‑2的表达。因此，这类噻唑并吡喃酮化合物可以作为活性物质，用于制备抗炎药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及噻唑并吡喃酮类似物在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

炎症是机体针对致炎因子损伤产生的一种以防御反应为主的基本病理过程。前列腺素(PGs)及白三烯(LTs)是炎症相关过程中由花生四烯酸(AA)代谢产生的最为重要的炎症介质，参与风湿、类风湿类关节炎、疼痛、哮喘、动脉粥样硬化、中风、阿尔茨海默病、癌症等多种适应症的发生与治疗。在AA的代谢网络中，环氧合酶(COX)是前列腺素PG释放的关键酶，其中环氧合酶-1(COX-1)与生理性PGs的合成密切相关，COX-2多诱导表达，与致炎性PGs的生成相关，因此COX-2是非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗中的关键靶标。

在此基础上，人们研发出了COX-2选择性抑制药物如塞来昔布、罗非昔布，该类药物针对两种COX结构上的差异，作用于COX-2特有的结构部位，对COX-2的作用具有高度选择性，减少了药物对生理必须PGs合成的抑制，因而在胃肠道损伤方面有了较明显的改善。但是之后的临床研究发现，这类药物可能会提高心血管类疾病的患病几率，譬如服用罗非昔布的患者患心脏疾病的比例提高。因此，要想克服不良反应治疗炎症，寻找一种更有效、更安全的多靶点的抗炎药物仍然十分重要。

此外，分析现有非甾体抗炎药(NSAIDs)的结构可知，现有NSAIDs药物分子均具有核心三环结构，骨架刚性强，且均为芳环或杂芳环。因而此类药物的多环共轭结构往往因缺少脂肪链而导致其不易代谢，即导致第一相生物转化过程需要过度氧化从而产生大量活性氧(ROS)，或消耗过量谷胱甘肽而产生毒性。此外，现有NSAIDs药物的多共轭环结构可能使其无法有效通过第二相生物转化增加极性进行排泄，从而在体内发生积累而表现毒性。而手性噻唑并吡喃酮类似物因其脂肪环的存在具有更易代谢的优势。

发明内容

本发明的目的是提供一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途，即在制备抗炎药物中的应用。

一、噻唑并吡喃酮类似物的结构

本发明的噻唑并吡喃酮类似物，其结构式如下：

R₁为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；

R₂为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；

R₃为(C1～C20)-饱和脂肪基，(C1～C20)不饱和脂肪基，卤原子取代的(C1～C20)-烷基，羧基取代的(C1～C20)-烷基，氨基取代的(C1～C20)-烷基。

作为本发明技术方案的优选，上述取代的苯基的结构式如下：