[发明专利]一种美托洛尔中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗高血压的药物美托洛尔的中间体的制备方法。本发明提供的合成路线为：将对溴苯酚在钯催化剂、膦配体存在下与甲基乙烯基醚反应生成4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚；将4‑(2‑甲氧基乙烯基)苯酚在钯碳催化剂存在下氢化，得到目标产物4‑(2‑甲氧基乙基)苯酚。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物有机合成领域，特别涉及一种药物美托洛尔中间体--对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的制备方法。

背景技术

美托洛尔是一种β受体阻滞剂，对β1受体有选择性阻断作用，对β2受体阻断作用很弱，无内在拟交感活性和膜稳定作用。通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要的降压机制涉及降低心排血量，改善压力感受器的血压调整节功能，以及抑制肾素血管紧张素醛固酮系统。美托洛尔可口服或静脉注射，口服吸收迅速、完全，口服后1.5～2h血药浓度达峰，生物利用度约50％，药物与血浆蛋白结合率约12％，半衰期3～4h，具有亲脂性，主要经肝脏代谢，并以代谢物形式从肾脏排泄。常见的副作用包括睡眠困难，感觉疲倦，感觉微弱和腹部不适。

美托洛尔化学名为1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-(异丙基氨基)-2-丙醇，CAS号51384-51-1，其结构式如1。

专利(US2005107635、CN101607918A、CN1237958A)说明了制备美托洛尔的方法，合成路线如下：化合物3和环氧氯丙烷反应得到化合物2，化合物2与异丙胺反应得到美托洛尔，化合物3即4-(2-甲氧基乙基)苯酚是开发美托洛尔的关键中间体。

对于3的合成，专利CN107382683报道了一种合成路线：使用苯酚和氯乙酰氯在三氯化铝作用下酰基化得到氯乙酰基苯酚，再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚，最后在兰尼镍催化下通过氢气还原得到产物3。反应的优点是使用的原料都比较廉价，但是酰基化反应需要使用当量的三氯化铝，且氯乙酰氯容易与酚羟基反应生成大量的酯，此副产物会进一步影响到第二步反应的物料加入量的控制和后处理，特别是在工艺放大中。反应最后一步的还原反应使用的兰尼镍的量很大，不利于工业化。文献(SyntheticCommunication,1990,20,22,3489)公布了类似的合成方法，同样面临三氯化铝加入量大，第一步反应产量低的问题。

专利US5107034报道了一种合成路线：将对乙酰基苯酚溴化后再与甲醇钠反应得到4-(甲氧基乙酰基)苯酚，经过靶碳催化的氢气还原反应得到产物3。但是反应使用了毒性大易挥发的溴，不易操作，或使用化学计量的金属试剂溴化铜，三废处理难度高；反应用氢气还原羰基得到产物3，由于羰基不易还原，不易控制条件使羰基还原而不使苯环还原，副反应难以控制。

八十年代，郑州大学、南京药学院等单位曾对美托洛尔的合成过程进行过研究，合成路线为：将苯乙醇甲醚化生成甲基苯乙基醚，再硝化得到4-(2-甲氧基乙基)硝基苯，最后经过还原、重氮化反应和水解得到产物3。由于此反应的起始原料苯乙醇价格较高，硝化过程中容易生成邻位取代的产物，重氮化反应条件严苛，危险性高，因此不适合工业生成。

综上，现有合成对4-(2-甲氧基乙基)苯酚的方法还存在使用化学计量的金属试剂，或者使用毒性大、操作要求高、不利于工业化，以及化学反应选择性低的反应，或者要到价格高的初始原料，另外一些操作步骤较长，不利于降低成本。

发明内容

为解决现有技术存在的不足，本发明目的在于提供一种制备美托洛尔中间体化合物3(4-(2-甲氧基乙基)苯酚)的方法，该工艺反应条件步骤较短、原料廉价易得，反应条件温和，易于工业化生产。