[发明专利]取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物

说明书

本发明提供一种取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。本发明还提供所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物作为MET、VEGFR、PDGFR和RET中的一种的抑制剂的应用或在制备MET、VEGFR、PDGFR和RET中的两种或两种以上的多靶点抑制剂的应用，以及所述的取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物在制备用于调控激酶活性或治疗与激酶相关疾病的药物或药物组合物中的应用。本发明还提供一种用于治疗血管生成异常疾病的药物或药物组合物。所述取代脲化合物结构如式(I)所示，R₁选自甲氧基或氘代甲氧基；R₂选自甲基、氘代甲基、中的任意一种结构；R₃选自F、Cl、Br、I中的任意一种。

相关申请

本申请要求2018年09月25日申请的，申请号为2018111165044，名称为“取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、药物组合物、制备方法及其应用”的中国专利申请的优先权，在此将其全文引入作为参考。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物。

背景技术

癌症是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一，据世界卫生组织报告，全世界癌症患者每年增加1000万人，死亡约700万人，到2020年，癌症患者每年将新增2000万人。目前，我国每年有160万人患癌症，同时大约130万人死于癌症，癌症正成为仅次于心血管疾病的人类“第二杀手”。

随着分子生物学的发展，对于肿瘤发生发展的分子作用机制取得了重大的进展，目前已证实多种受体酪氨酸激酶家族及其配体在肿瘤血管形成中起着关键的调节作用，如MET、VEGFR、BRAF、PDGFR和RET。

RET是一个原癌基因，全名：RET proto-oncogene，是位于10号常染色体长臂(10q11.2)，全长60kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白,在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等)，导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，包括多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinomas，PTC)、先天性巨结肠及肺腺癌等，其不同的突变类型可导致肿瘤侵袭能力的不同。初步研究表明它介导的信号转导途径较为独特。RET基因3种突变类型与人类多种癌症的发生相关：1、甲状腺乳头状腺癌存在RET基因与其他基因多种重排；2、多发性内分泌腺瘤2型，家族遗传甲状腺髓样癌等存在7个位点点突变；3、肺癌RET基因融合。近年来对于RET蛋白的结构功能，RET基因突变对RET蛋白功能的影响的研究备受关注。随着对RET基因突变研究的深入，RET应该可以成为多种肿瘤精准治疗的靶点。