[发明专利]环孢菌素H环糊精及其用途

说明书

本申请涉及环孢菌素H与环糊精的包合物，其制备方法，及其用于治疗脑出血后脑水肿的方法和制药用途。

技术领域

本申请涉及环孢菌素H的环糊精包合物，及其用于治疗脑出血后脑水肿的方法和制药用途。

背景技术

环孢菌素H(CsH)

环孢菌素H(Cyclosporin H)是由11个氨基酸组成的环状十一肽:环[L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-3-羟基-N,4-二甲基-L-2-氨基-6-辛烯酰-L-2-氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰]，分子式为C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂，结构如下：

CsH是甲酰肽受体1(Formyl Peptide Receptor 1，简称FPR1)的天然拮抗剂。FPR1主要表达于哺乳动物的某些免疫细胞(如组织内的吞噬细胞和血液白细胞等)，其功能是介导细胞对入侵微生物和自身组织损伤释放的N-甲酰甲硫氨酸寡肽的应答。在Wenzel等人利用30nM甲酰肽FMLP(即N-甲酰基甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)激活人嗜中性粒细胞的实验中，原本FMLP的激活作用诱导了超氧化物(O₂^-)的形成，但CsH的加入却可抑制FMLP与FPR1受体结合并由此诱导的O₂^-形成，当CsH为40nM时达到半数最大效应，当CsH为1μM时O₂^-形成现象消失了(Wenzel等人，J Immunol.1991，147(6):1940-6)。

目前，CsH主要用于科学研究，尚未用于临床治疗疾病，这可能是由于CsH不溶于水，也不易穿越血脑屏障被递送到中枢神经系统。鉴于CsH在肿瘤、抗病毒感染和炎症相关疾病中潜在的临床应用价值，对其分子结构或理化属性进行改造有望形成符合临床需求的新药物。

环糊精及其包合作用

环糊精能广泛与多种两亲性和亲脂性分子形成稳定的非共价包合物(Challa等,AAPS PharmSciTech.2005；6(2):E329–E357)。它们具有亲脂性内腔和亲水外表面，这使得它们有良好的水溶性。已知环糊精有α-,β-,和γ-三种天然形式。

脑出血后脑水肿

脑出血在全球范围内仍然是致死致残率最高的脑卒中类型，每年中国新增脑出血患者约60万人。1年死亡率可达50％，5年死亡率高达70％，且仅有20％的存活患者能在6个月后独立生活。脑出血后脑内形成血肿周围脑水肿(PHE)进一步加重患者的脑损伤和神经功能缺陷(Murthy et al，Stroke.2015Nov；46(11):3088-92.)。目前，尚无特异性药物靶向治疗血肿周围脑水肿。

大分子药物穿越血脑屏障始终是世界性难题。由脑毛细血管独有的紧密连接蛋白形成的血脑屏障(BBB)阻止了大脑对大部分药物和生物大分子的吸收，造成仅分子量小于400Da的小分子药物能够自由扩散到脑组织(William M Pardridge.J Cereb Blood FlowMetab.2012 Nov；32(11):1959–1972.)。分子量超过1000的环孢菌素H显然不能自由通过BBB在脑组织内发挥作用。

发明内容