[发明专利]一种恶拉戈利的合成方法

说明书

本发明公开了一种恶拉戈利的合成方法，包括以下步骤：(1)将如式II所示的(R)‑(2‑(5‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)‑3‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑4‑甲基‑2,6‑二氧代‑3,6‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑1‑苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式IV所示的4‑溴丁酸乙酯经N‑烷基化得到如式VI所示中间体；(2)将如式VI所示的中间体经脱N‑BOC和O‑Et后得到如式(I)所示的Elagolix；本发明的优点在于，合成路线简单、副产物少、易于纯化。

技术领域

本发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种恶拉戈利的合成方法。

背景技术

正常情况下，子宫内膜覆盖于子宫体腔面，如因某种因素，使子宫内膜在身体其他部位生长，即可成为子宫内膜异位症。这种异位的内膜在组织学上不但有内膜的腺体，且有内膜间质围绕；在功能上随雌激素水平而有明显变化，即随月经周期而变化，但仅有部分受孕激素影响，能产生少量“月经”而引起种种临床现象。

患者如受孕，异位内膜可有蜕膜样改变。这种异位内膜虽在其他组织或器官内生长，但有别于恶性肿瘤的浸润。本病发生的高峰在30～40岁。子宫内膜异位的实际发生率远较临床所见为多。如在因妇科其他病行剖腹探查时及对切除的子宫附件标本仔细作病理检查，可发现约20～25％患者有异位的子宫内膜。

恶拉戈利英文名为Elagolix，是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。Elagolix的结构如式I所示：

根据美国专利WO2009062087的记载，Elagolix可采用下述路线合成：

然而，该合成路线不仅收率低，且其中的第二步反应易出现N-多烷基化的副反应，从而引入难以去除的杂质，导致目标产物的纯度不足。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：现有恶拉戈利的合成方法收率低，还会引入杂质，降低目标产物的纯度。

本发明通过采用以下技术方案解决上述技术问题：

一种恶拉戈利的合成方法，包括以下步骤：

(1)将如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯与如式IV所示的4-溴丁酸乙酯经N-烷基化得到如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯；

(2)将如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯脱N-BOC和O-Et得到如式(I)所示的Elagolix；

优选地，本发明所述的一种恶拉戈利的合成方法，所示步骤(1)的具体操作如下：将如式II所示的(R)-(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯用于有机溶剂，向其中加入如式IV所示的4-溴丁酸乙酯、碱和催化剂，随后发生N-烷基化反应；反应结束后，将反应混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化后得到如式VI所示的(R)-4-((叔丁氧羰基)(2-(5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1-(2H)-基)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯。