[发明专利]通过控制血糖水平用于治疗糖尿病及相关病症的组合物、方法以及用途

说明书

本发明涉及用于对有需要的哺乳动物中的血糖进行控制的组合物和方法。本发明涉及用于治疗糖尿病和相关紊乱的组合物和方法。具体而言，本发明涉及糖尿病和相关紊乱的新的疗法或组合疗法，所述新的疗法或组合疗法基于控制血糖水平的组合物。

本申请是申请日为2013年10月30日、发明名称为“通过控制血糖水平用于治疗糖尿病及相关病症的组合物、方法以及用途”的申请号为201380069483.4的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于对有需要的哺乳动物中的血糖进行控制的组合物和方法。具体而言，本发明涉及糖尿病及相关紊乱的新的疗法或组合疗法，所述新的疗法或组合疗法基于控制血糖水平的组合物。

背景技术

糖尿病是指其中的患者具有高的血糖水平的成组的代谢疾病。由于全世界有1.71亿人、相当于2000年总人口的2.8％为糖尿病患者，因而受影响的患者众多，所以，糖尿病是重大的公共卫生问题。目前，认为糖尿病是流行病：到2030年，患者的数量将几乎翻一番。主要有两类糖尿病。1型糖尿病的主要特征在于胰岛素依赖性患者，1型糖尿病被称为自身免疫性疾病，有时通过感染因素引发。I型糖尿病通常起始于年龄小于30岁的患者，并占所有糖尿病病例的约5-10％[1]。2型糖尿病的主要特征在于胰岛素非依赖性，2型糖尿病比1型糖尿病发病晚，因此称作成人-发病糖尿病。2型糖尿病占所有糖尿病病例的约90％-95％。许多因素可潜在地引起或加剧2型糖尿病。这些因素包括高血压、高胆固醇、代谢综合征以及超重/肥胖。作为实例，约90％的2型糖尿病患者超重/肥胖[2]。糖尿病的其它形式包括妊娠糖尿病、先天性糖尿病、囊性纤维化相关的糖尿病、类固醇糖尿病以及多种形式的单基因糖尿病。目前的治疗在于向1型糖尿病给予的胰岛素和/或向2型糖尿病给予的降糖药物或胰岛素增敏剂。胰岛素是与胰高血糖素一起参与葡萄糖稳态的激素。作为对升高的血糖水平的响应，胰岛素由位于胰岛的胰腺β细胞产生。因此，葡萄糖通过肝细胞、肌细胞和脂肪细胞从血液中摄取，并用作能量源或储存为糖原和甘油三酯。胰岛素还抑制脂解作用，阻止脂肪组织释放脂肪酸。相比之下，低血糖水平造成胰岛素的产生和释放减少。随着胰高血糖素作用，使得葡萄糖释放至血流中。在病理状况下，通过β细胞产生的胰岛素并不足够(1型糖尿病)和/或细胞对胰岛素的产生响应不良(胰岛素抵抗；2型糖尿病)，导致血糖处于持久高水平。涉及这些病理学的确切机制尚未完全了解。

以胰岛素产生减少为特征的1型糖尿病归因于由自身免疫过程造成的β细胞的破坏，所述自身免疫过程在于自身抗体的产生、自身反应性淋巴细胞的激活和胰腺浸润，从而破坏β细胞。认为2型糖尿病是复杂的代谢紊乱。2型糖尿病起因于由β细胞功能障碍引起的胰腺胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗以及受损的胰高血糖素分泌的组合。受损的葡萄糖刺激的胰岛素产生包括胰腺β细胞的渐进性丧失以及胰岛细胞功能的下降。胰岛素抵抗在于例如导致增高的游离脂肪酸循环的外周器官/组织(肝脏、肌肉和脂肪组织)中的胰岛素的抑制或减少作用、或脂肪细胞中的增强的脂解作用。由于降低的胰岛素受体表达、胰岛素的受体后作用中的缺陷[3]、肝葡萄糖生产过剩或胰岛素信号传导通路的阻断[4]，这些事件导致由肝脏产生的内源性葡萄糖增加，同时葡萄糖摄取减少。胰岛素抵抗是称作代谢综合征的更复杂的综合征的标志，是冠心病和糖尿病的一组危险因素，包括腹部肥胖、升高的甘油三酯水平、降低的高密度脂蛋白水平、升高的血压以及升高的空腹血浆葡萄糖水平[5]。75％的2型糖尿病患者患有代谢综合征。

持续的高血糖同时导致急性并发症和慢性并发症，所述并发症可能是非常致残的、甚至对糖尿病患者而言是致命的，例如心脏病和中风是糖尿病对生命最具威胁的影响。长期持续升高的血糖损害了血管，导致微血管血管病和大血管血管病，所述血管病时与该疾病相关的升高的发病率和死亡率的主要原因。微血管并发症对如下负责：糖尿病性心肌病和肾病，同时，有时导致器官衰竭、视网膜病，所述视网膜病可导致严重的视力丧失和神经病变。大血管并发症还涉及心血管损伤，所述心血管损伤对冠状动脉疾病负责，所述冠状动脉疾病最终引发心绞痛或心肌梗塞、糖尿病性肌坏死、外周血管疾病和中风。大血管并发症更加常见，高达80％的2型糖尿病患者将发展为大血管疾病或死于大血管疾病。