[发明专利]一种缩醛化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明属于药物领域，尤其涉及一种在制备富马酸沃诺拉赞过程中的沃诺拉赞中间体产生的缩醛化合物杂质，及其制备方法。所述缩醛化合物的制备方法主要包括：亲核取代反应，形成亲核取代反应产物，紧接着降温析晶，然后加入烷基醇进行缩合反应，即可所述缩醛化合物。通过选取不同的亲核取代反应原料和烷基醇，就可以得到所需的缩醛化合物，本发明的制备方法简单高效，制备条件温和，对反应器没有苛刻要求，本发明制备得到的缩醛化合物可用于研究所述缩醛化合物的性能以及为优化富马酸沃诺拉赞制备工艺提供数据支持。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种在制备富马酸沃诺拉赞过程中的沃诺拉赞中间体产生的缩醛化合物杂质，及其制备方法和分离方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(TAK-438，Vonoprazan fumarate)，是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物，适用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗，作为一种3类药物，目前各国尚未收入药典标准。富马酸沃诺拉赞属于钾离子(K⁺)竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，是一种可逆性质子泵抑制剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制钾离子与H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)的结合，终止胃酸的分泌，达到抑酸效果，富马酸沃诺拉赞具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。与传统质子泵抑制剂兰索拉唑相比，具有以下优势：(1)沃诺拉赞是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的K⁺而起作用，临床和动物实验表明，沃诺拉赞比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，能迅速缓解消化道症状，离解后酶活性恢复，不良反应少，数项临床试验均证实，沃诺拉赞对于糜烂性食管炎、预防及治疗胃、十二指肠溃疡，作为一线治疗方案根除幽门螺杆菌等均有显著的治疗作用，疗效高于兰索拉唑，不良反应小；(2)沃诺拉赞亲脂性高，解离常数高，在酸性环境下，不需要酸活化，即刻起效，沃诺拉赞对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时，沃诺拉赞在酸中稳定，能迅速升高胃内pH值，发挥抑酸效果；(3)沃诺拉赞对其他酶的影响很小，对机体生理功能影响小，安全性好，更易耐受，传统PPI由CYP2C19代谢，而沃诺拉赞并不主要由CYP2C19代谢，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著，能更好地满足患者的个体化用药方案。

富马酸沃诺拉赞的合成路线很多，其中关键中间体沃诺拉赞结构如下：

其中制备关键中间体的步骤如下：

此步骤为还原胺化反应，反应过程如下：

由于还原胺化反应中质子性溶剂可以促进反应，反应溶剂常用醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等，在此反应过程中，由于底物含羰基醛，反应过程中会产生缩醛杂质。缩醛杂质虽然在酸性条件下不稳定，但是该工艺一旦有杂质产生，带入至后续反应过程中，甚至带入终产品，对于后期稳定性而言是个很大的挑战，因为此杂质分解后的化合物含醛类物质，根据遗传基因毒性杂质警示结构研究，该杂质为遗传基因毒性杂质，对于遗传基因毒性杂质一旦带入制剂中，对于遗传基因毒性杂质的限度要求极为严格，因此此杂质的研究尤为重要。

然而，现有技术中尚未对有关富马酸沃诺拉赞制备过程中所产生的杂质，尤其是缩醛类杂质的深入研究，并未明确该缩醛类杂质的具体结构，更没有提出制备该缩醛类杂质的制备方法。为了更加深入的研究该杂质结构，性能以及病理性研究，有必要提出一种简单易得的合成方法，以更加方便地得到该目标杂质，从而为富马酸沃诺拉赞制备过程中的参数优化和提纯分离提供参考依据。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种简单易得，制备过程简单方便且产率较高的缩醛类化合物的准备方法，尤其是针对富马酸沃诺拉赞制备过程中所产生的缩醛类杂质及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：