[发明专利]吲哚乙酰胺结构类型雄激素受体拮抗剂及其应用

说明书

本分案申请公开了吲哚乙酰胺结构类型雄激素受体拮抗剂及其应用，属于生物化学技术领域。本发明提供的2种化合物对雄激素受体具有明显的拮抗活性，因此上述化合物可以应用到雄激素受体拮抗剂、前列腺癌细胞增殖抑制剂和抗前列腺肿瘤药物的制备当中。本发明还提供了上述化合物作为有效成分的药物组合物，为目前治疗前列腺癌的药物研究提供新的选择。

本申请为申请号201710117698.9、申请日2017年3月1日、发明名称“雄激素受体拮抗剂及其应用”的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物化学技术领域，具体涉及雄激素受体拮抗剂及其应用。

背景技术

前列腺癌在西方国家是男性第二大致死性肿瘤，而近年来随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的变化，国内前列腺癌的发病率呈现明显增高的趋势。对于局限期(早期)前列腺癌患者，前列腺癌根治术、放疗能达到较好疗效。但由于前列腺癌早期临床症状不明显、病情隐匿，加上筛查并不普及，许多患者就诊时已经处于肿瘤已转移的晚期，此时前列腺癌根治术和化疗很难取得理想效果，必须另外使用内分泌治疗。针对激素敏感型晚期前列腺癌患者，内分泌治疗是主要治疗手段，包括手术去势、药物去势和使用以雄激素受体(Androgen Receptor,AR)拮抗剂为主的抗雄激素药物；对于已进展为去抵抗性的前列腺癌(Castration-resistant Prostate Cancer,CRPC)患者，AR拮抗剂是重要的治疗手段之一。

AR拮抗剂(抗雄激素)在前列腺癌的治疗上的应用已有较长时间的历史，最初与化学去势药物促性腺激素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)类似物联用，作为雄激素阻断疗法(Androgen Deprivation Therapy,ADT)中的一种补充手段，其主要作用是阻滞药物去势初期患者体内睾酮水平短期增高而导致的疾病症状加剧。

AR拮抗剂按结构类型可分为甾体类和非甾体类；甾体类拮抗体由于存在肝毒性、干扰性欲、心血管副作用和低效等缺陷，临床使用受限；而非甾体类拮抗剂的临床使用自上世纪八十年代以来，已出现第一代拮抗剂氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特以及第二代拮抗剂恩杂鲁胺。研究表明，AR及其主导的信号传导通路在前列腺癌的进展过程中发挥着关键性的作用，晚期前列腺癌的内分泌治疗也主要是针对于此。去势治疗可以尽可能切断患者体内雄激素的主要来源，使AR缺乏天然配体的结合来抑制该通路；AR拮抗剂则可以通过与雄激素竞争性地结合AR，来降低患者体内其他来源的雄激素的通路激活作用，从而达到完全的激素阻断效果。正因为如此，AR拮抗剂后来也被批准作为单药疗法在ADT中使用。

第一代非甾体拮抗剂均由氟他胺衍生而出，因此具有类似的结构骨架；比卡鲁胺作为其中耐受性最好、最稳定和最为广泛使用的佼佼者，除了能竞争性结合AR使其处于拮抗状态而难以聚集共激活因子、结合DNA外，还能通过降低AR的稳定性来发挥抑癌效果。如果说第一代AR拮抗剂在前列腺癌的治疗中仅起到有限的辅助效用，那么第二代拮抗剂恩杂鲁胺的出现则将AR拮抗剂推到了CRPC标准治疗的新的重要地位。与比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺对AR具有更高的亲和力，从而带来更强的药效；作用机制上除具备第一代非甾体拮抗剂特性之外，它还能抑制AR的核转移，使之不能入核发挥转录因子的作用。恩杂鲁胺最初于2012年被批准用于经内分泌疗法及化疗后癌症已扩散的CRPC患者的治疗，于2014年进一步被批准用于ADT治疗失败但未接受化疗的无症状或者轻微症状的转移性CRPC的治疗；可见，对于已少有药物可用的晚期转移性CRPC，能单独用药的新一代AR拮抗剂恩杂鲁胺具有举足轻重的重磅药地位；且随着进一步的临床研究，其在前列腺癌中治疗范围将会继续扩大。