[发明专利]一种针对EGFR耐药突变C797S的联用药物及用途

说明书

本发明公开了一种针对EGFR耐药突变C797S的联用药物及用途，该联用药物包含：分子伴侣介导的自噬诱导剂，以及第三代或/和第四代EGFR‑TKI，该分子伴侣介导的自噬诱导剂包含：二甲双胍、FLT3抑制剂和MEK5抑制剂中的任意一种或两种以上。本发明的采用metformin和第三代或第四代EGFR‑TKI联合，能够杀伤三突变EGFR(L858R/T790M/C797S)的肺癌细胞，降低了第三代或第四代EGFR‑TKI对肺癌细胞的ECsubgt;50/subgt;。

技术领域

本发明涉及一种联用药物组合物，具体涉及一种针对EGFR耐药突变C797S的联用药物及用途。

背景技术

分子伴侣介导自噬(chaperone mediated autophagy,CMA)是一种具有选择性的重要的溶酶体自噬相关蛋白质水解途径之一，分子伴侣介导自噬的分子机制以及其在肿瘤及疾病发展中所扮演的角色成为关注重点。因此，筛选分子伴侣介导自噬的安全有效的诱导剂可能是抑制肿瘤，缓解疾病的重要治疗策略。例如，奎扎替尼(Quizartinib，AC220)是第二代FLT3(Fms-like tyrosine kinase，FMS样的酪氨酸激酶3)抑制剂，FLT3属于III型受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase III,RTK III)家族成员，奎扎替尼和spautin-1(自噬抑制剂)联用可以诱导分子伴侣介导自噬，但是由于对细胞有很大的毒性，并不能在临床中使用。

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌病例的85％，而EGFR(epidermal growthfactorreceptor，表皮生长因子受体)突变在非小细胞肺癌中约占60％。因此，EGFR在非小细胞肺癌的发生和发展过程中起重要的作用，以EGFR为靶向的药物在特定的非小细胞肺癌患者中取得了显著的疗效。

现有的以EGFR为靶点的靶向药主要分为三代：

(1)第一代EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)，如erotinib(埃罗替尼)，拉开了治疗序幕。第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，EGFR基因突变阳性的肺癌患者可以获得约10个月的中位生存期，但最终会发生获得性耐药，其耐药主要是由于发生在EGFR基因20号外显子的T790M突变，这一突变促使临床药物研发机构寻找更有效的EGFR-TKI药物；

(2)第二代EGFR-TKI，在克服T790M耐药性上的效果不尽如人意；

(3)第三代EGFR-TKI，以奥希替尼(AZD9291)为代表，可以高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药，可解决大约60％的EGFR靶向药物耐药问题。

但是，随着第三代EGFR-TKI的使用，临床中的病人同样会产生耐药性，这一耐药性的产生主要是由于EGFR C797S突变，现有技术中有使用metformin(二甲双胍)与一代或二代EGFR-TKI联用的案例，无法克服C797S突变的耐药性。此外，三代EGFR抑制剂和PD-1抗体的联用案例，副作用很大，以失败告终。因此目前针对该突变还没有有效的解决办法。

发明内容

本发明的目的是提供一种针对EGFR耐药突变C797S的联用药物及用途，该联用药物解决了目前尚未有针对EGFR-TKI耐药性突变C797S药物的问题，能够对耐药性突变C797S、L858R和T790M的细胞均起到抑制生长的作用，能够作为治疗肿瘤的药物，尤其针对非小细胞肺癌。

为了达到上述目的，本发明提供了一种针对EGFR耐药突变C797S的联用药物，该联用药物包含：分子伴侣介导的自噬诱导剂，以及第三代或/和第四代EGFR-TKI，该分子伴侣介导的自噬诱导剂包含：二甲双胍、FLT3抑制剂和MEK5抑制剂中的任意一种或两种以上。

优选地，所述第三代EGFR-TKI包含：奥希替尼。