[发明专利]一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法

说明书

本发明提供了一种5‑取代吲唑‑3‑羧酸的合成方法，其中R＝氢、烷基、烷氧基、三氟烷氧基、卤素。本发明属于医药化学合成领域。本发明以苯肼类化合物3为原料，经缩合，酰化，关环，水解重排脱保护得到产品，反应条件温和、易控、产物单一，收率高，产品的化学纯度高，且原料廉价易得，操作简单，适合于工业化规模化生产。

技术领域：

本发明本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体而言，本发明涉及一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法。

技术背景

5-取代吲唑-3-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，如吲唑-3-羧酸做为格拉司琼的中间体。

目前5-取代吲唑-3-羧酸一般使用靛红类化合物作为原料经重氮化，还原反应来合成，重氮化反应及还原反应都要用到浓酸，废水量大，对环境不友好，成本较高，工艺复杂，迫切需要安全环保，低价简单的工艺，进行科学生产，提高生产量，但是目前技术较难。

因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。

发明内容

本发明公开了一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法，本发明以苯肼类化合物3为原料，经缩合，酰化，关环，水解重排脱保护得到产品，其合成路线为：

其中R＝氢、烷基、烷氧基、三氟烷氧基、卤素。

3.在一优选的实施方案中，在所述步骤(1)中，碱选自氢氧化钠；所用的溶剂选自水；所用的反应温度是25℃～30℃。

4.在一优选的实施方案中，在所述步骤(2)中，所用的溶剂选自二氯甲烷；所用的反应温度是40℃。

5.在一优选的实施方案中，在所述步骤(3)中，催化剂选自三氯化铝；所用的溶剂选自二氯甲烷；所用的反应温度是30℃以下。

6.在一优选的实施方案中，在所述步骤(4)中，所用的酸为盐酸和乙酸的混合液，混合比例为7：1(乙酸：37％盐酸)，酸与中间体6的质量比为8：1；所用的反应温度是溶剂的回流温度。

7.本发明的要点在于：通过价廉易得的原料，简单方便的操作，提供一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法。

8.本发明的优势是：本发明的方法合成5-取代吲唑-3-羧酸的总收率稳定在60％-85％。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，本领域的技术人员应理解，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

具体实施例方案

实施例1：5-甲基吲唑-3-羧酸的合成

1.中间体4的合成

将166.4g(1.05mol)4-甲基苯肼盐酸盐溶于42g(1.05mol)NaOH+1000ml水，并剧烈搅拌；然后向其缓慢滴加106g苯甲醛，1小时左右滴加完成，在25－30℃搅拌反应2h；然后冷至20℃，过滤，滤饼水洗，干燥得白色中间体4 191g，不需要提纯直接投入下一下反应。

2.中间体5的合成

将27.7g(0.2mol)草酰氯溶于150ml CH2Cl2中，并缓慢升温至40℃；将42g(0.2mol)中间体4溶于500ml CH2Cl2中，并将其缓慢滴加到上述草酰氯体系；滴加完毕，在四十度反应3.5小时，然后减压回收CH2Cl2，残余物为中间体5，不需要提纯，直接投入下一步反应；

3.中间体6的合成