[发明专利]一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法

说明书

本发明提供一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，该方法包括以4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用L‑(‑)‑二苯甲酰酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2R,4S)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯‑L‑(‑)‑二苯甲酰酒石酸盐，化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2R,4S)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯，本发明提供的拆分方法，操作简便，拆分总收率达到45.2％，拆分后的手性纯度可以达到99.2％。

技术领域

本发明属于消旋体拆分领域，特别涉及一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)，化学名称为：(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，结构式如下：

阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，能够选择地、可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班最早是由日本三菱化学研究所研制合成的。2000年美国FDA批准上市，2005年获得国家食品药品监督管理局批准在国内上市。

(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯是制备阿加曲班的重要起始原料，其结构式如下：

(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯有两个手性中心，存在3个异构体。

其异构体也会相应的生成阿加曲班异构体，阿加曲班异构体杂质是阿加曲班质量控制中的重点研究内容。因此(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯与其异构体的分离对阿加曲班的质量控制具有非常重要的意义。

现有技术有较多制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物及拆分的方法，具体如下：

方法一：中国专利CN101712645A中以草酸二乙酯为起始物料，经格氏反应、加成、环合、苄酯保护、脱保护五步反应得到4-取代-2-哌啶甲酸乙酯，再用L-酒石酸拆分得到目标手性产物。在该方法中通过苄酯保护与脱保护去除顺式异构体，其中脱保护通过钯碳加氢实现。

方法二：在中国专利CN108047125A中以4-甲基-2-氰基哌啶为起始原料，经水解、酯化得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，然后将其加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂中，反应混合液打浆，过滤收集母液，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，最后用L-酒石酸对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标手性产物。

现有技术中，都是利用L-酒石酸对4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体进行拆分，拆分收率低，拆分后的手性纯度也相对较低。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种利用L-(-)-二苯甲酰酒石酸作拆分剂的阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种阿加曲班起始原料异构体杂质的拆分方法，所述异构体杂质的结构为：

该拆分方法包括如下步骤：

S1：以4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体为原料，用L-(-)-二苯甲酰酒石酸作拆分剂，成盐得到化合物Ⅰ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，反应方程式如下：

S2:化合物Ⅰ在碱性条件下游离得到化合物Ⅱ所示的(2R,4S)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，即异构体杂质，反应方程式如下所示：

进一步的改进，步骤S1中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯消旋体与L-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1，反应溶剂为异丙醇和乙腈的混合物，加热反应，析晶。