[发明专利]吉非替尼在制备治疗炎症性假体周围骨溶解药物中的应用在审

专利信息
申请号: 201910131821.1 申请日: 2019-02-22
公开(公告)号: CN109758463A 公开(公告)日: 2019-05-17
发明(设计)人: 耿德春;郭晓斌;柏家祥;葛高然;徐耀增;杨惠林 申请(专利权)人: 苏州大学附属第一医院
主分类号: A61K31/5377 分类号: A61K31/5377;A61P19/08;A61P29/00
代理公司: 南京经纬专利商标代理有限公司 32200 代理人: 楼高潮
地址: 215000 江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 骨溶解 假体 吉非替尼 炎症性 活化 人工假体置换 重要机制 治疗 术后 制备 诱导 应用 抑制破骨细胞 药物组合物 磨损颗粒 破骨细胞 人工假体 微小颗粒 作用机制 钛颗粒 颅骨 小鼠 磨损 防治 干预 观察 分析
【说明书】:

发明公开了一种吉非替尼在制备治疗炎症性假体周围骨溶解药物中的应用,同时公开了一种用于治疗炎症性假体周围骨溶解的药物组合物。通过应用钛颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解模型,观察吉非替尼对磨损颗粒诱导骨溶解的治疗作用,并分析骨溶解的各项指标,从而阐明吉非替尼干预人工假体置换术后假体周围骨溶解的作用机制。人工假体长期磨损产生的微小颗粒能上调RANKL的表达,活化RANKL通路,引起破骨细胞活化,目前被认为是引起假体周围骨溶解的重要机制,而吉非替尼通过抑制此通路,抑制破骨细胞活化,这是吉非替尼对人工假体置换术后假体周围骨溶解防治作用的重要机制之一。

技术领域

本发明属于化学药物新用途技术领域,具体涉及吉非替尼在制备治疗炎症性假体周围骨溶解药物中的应用。

背景技术

假体周围骨溶解(Peri-prosthetic osteolysis, PPO)是关节置换术(totaljoint arthroplasty, TJA)后出现的重要并发症,往往是导致置换术后失败及翻修的主要原因。据报道,在美国每年有大约40000个关节置换术后的病人需要做翻修手术,并且在未来的25年内,髋关节的翻修量将会增长1.37倍,膝关节翻修量将会增加6倍,这也给病人带来巨大病痛和沉重的经济损失,而PPO作为导致置换术后失败及翻修的主要原因,其治疗显得尤为重要。目前认为假体长期磨损产生无菌性细小颗粒引起的生物学反应导致骨吸收增加及新骨生成的减少是引起PPO的主要原因,但我们对于PPO发生的具体机制仍不明确,也没有特别有效的保守治疗方法,因此研究如何有效地防治PPO具有重要意义。

吉非替尼(Gefitinib),其分子式为C22H24ClFN4O3,分子量为446.9,CAS No. 184475-35-2,结构如式(Ⅰ)所示:

吉非替尼(Gefitinib,伊瑞可,易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。

表皮细胞生长因子受体(EGFR)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面,EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。表皮细胞生长因子受体(EGFR)是一个巨大的跨膜糖蛋白,分子量约为180 kDa,具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性,它是ErbB这个保守的受体家族的一个成员,这个家族的其他成员包括HER2/Neu/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。ErbB受体的共同特征是:包含一个胞外(EC)配体结合区,是由两个重复的富含半胱氨酸的区域组成的单一跨膜区,以及含有酪氨酸蛋白激酶和自身磷酸化位点的胞内序列。当与配体结合后受体二聚化,这对于改变配体和受体间的高亲和力状态以及受体在分子间传递磷酸化信号都至关重要。至于形成同二聚体还是异二聚体,则取决于这四种受体的相对水平以及活化的配体。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性,一旦与表皮生长因子(EGF)组合可启动细胞核内的有关基因,从而促进细胞分裂增殖。胃癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈部鳞癌的EGFR表达增高。

发明内容

本发明的目的在于将吉非替尼应用于治疗炎症性假体周围骨溶解,具体涉及表皮生长因子受体抑制剂-吉非替尼新用途的三大特性:1、可逆转磨损颗粒导致的模拟假体周围骨溶解;2、可以明显减轻磨损颗粒所产生的炎症效应;3、可有效抑制由RANKL诱导的破骨细胞生成。

为了解决现有技术中的这些问题,本发明提供的技术方案如下:

吉非替尼在制备治疗炎症性假体周围骨溶解药物中的应用,所述吉非替尼的化学结构如式(Ⅰ)所示:

(Ⅰ)。

进一步的,所述的假体周围骨溶解为人工关节置换术后发生的假体周围骨溶解。

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