[发明专利]RNase L酶抑制剂的应用

说明书

本发明公开了RNase L酶抑制剂的应用。本发明发现了六种化合物显著抑制RNase L酶的活性，可用于制备RNase L抑制剂、治疗或辅助治疗肿瘤的产品。

技术领域

本发明属于分子生物学、医药生物技术领域，具体涉及抑制RNase L酶的活性的化合物，并涉及该化合物在治疗或辅助治疗肿瘤中的应用。

背景技术

目前有一种新的抗癌疗法，称为溶瘤病毒疗法(Oncolytic Virus Therapy)。溶瘤病毒选择性地靶向肿瘤细胞并在肿瘤细胞内复制增殖而在正常细胞内少量存在或不能增殖，最终导致肿瘤细胞溶解和死亡而对正常细胞没有影响，并且溶解和死亡的肿瘤细胞释放出增殖的病毒颗粒，产生级联效应，扩增溶瘤效果，直至肿瘤细胞被清除。由于溶瘤病毒具有很强的肿瘤识别特异性、复制能力、杀伤力，这种溶瘤病毒疗法在癌症治疗领域备受青睐。2015年，美国食品药品监督局(FDA)正式批准Amgen公司用于治疗手术后残余的黑色素瘤的溶瘤病毒疗法，该疗法采用的药物的名字叫Talimogene laherparepvec(又名或者T-VEC)，是一种经过基因改造的单纯疱疹病毒1(Herpes Simplex Virus-1)。

但是，利用体外病毒对人体内的肿瘤细胞进行攻击时，人体自身免疫系统会对病毒的入侵进行抵抗，因此削弱病毒对肿瘤细胞的攻击。其中，RNase L蛋白分子起着重要作用。病毒入侵时，由免疫细胞合成并分泌的干扰素诱导2-5A合成酶(Oligo-adenylateSynthetase，OAS)的表达，2-5A合成酶与病毒双链RNA结合后被激活，激活后的2-5A合成酶利用ATP合成2′,5′-磷酸二酯键连接寡腺苷酸(2′-5′linked oligoadenylate，2-5A)，2-5A的化学结构如图1所示，包含三个线性连接的腺苷酸(A)：px5′A(2′p5′A)n,其中x＝1–3；n≥2]。2-5A继而与RNase L酶结合并使之激活，激活后的RNase L酶降解病毒及宿主细胞的单链RNA，倾向于UN^N(N代表任意核苷酸)序列的酶切位点，在尿嘧啶核糖核苷酸U之后的两个N之间进行剪切，病毒及宿主细胞的很多单链RNA被降解，导致病毒无法复制，入侵人体的病毒得以被清除。被病毒的双链RNA间接激活的RNase L酶在人体自身免疫系统清除入侵病毒的过程中发挥着关键作用，成为了溶瘤病毒疗法的一大障碍。2013年Jha BK等人在《Molecular Therapy:the journal of the American Society of Gene Therapy》(21(9):1749-1757)上发表的文章报道了，在溶瘤病毒疗法的开发中，RNase L酶会对使用的水疱性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)进行攻击，导致VSV病毒对癌细胞的抑制效果不佳。因此，亟需开发出效应强和特异性好的抑制RNase L酶的活性或者抑制RNaseL酶的表达的药物分子，通过抑制RNase L酶的活性或表达，削弱自身免疫系统对溶瘤病毒的攻击，从而提高溶瘤病毒的抗癌效应。

发明内容

本发明的目的在于提供RNase L酶抑制剂及其在制备抗肿瘤产品或溶瘤病毒抗肿瘤增效剂中的应用。

本发明所采用的技术方案是：

以下至少一种化合物在制备RNase L酶抑制剂中的应用：

5-(2-呋喃基)噻吩-2-羧酸(CAS号：868755-62-8)，其结构式为：

反-2-氨基-4-环己烯-1-羧酸乙酯盐酸盐(CAS号：142547-16-8)，其结构式为：

噻吩-2-磺酰乙腈(CAS号：175137-62-9)，其结构式为：

3-(1H-吡洛-1-基)噻吩-2-羧酸(CAS号：74772-17-1)，其结构式为：

2-苯基-2-(1H-吡咯-1-基)乙酸(CAS号：105264-23-1)，其结构式为：