[发明专利]淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的应用

说明书

本发明公开了淫羊藿苷(分子式为C₃₃H₄₀O₁₅的化合物)在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育治疗药物中的用途，属于药物新用途技术领域；所述的低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育力。所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和余量的药学上可接受的载体。所述的药物包括口服制剂、透皮制剂、注射剂、栓剂、微球缓释制剂或皮下埋植剂。本发明具有安全、有效、顺应性好的特点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育 药物中的应用。

背景技术

近年来，男性不育症及其治疗越来越受到人们的关注。由于环境污染、长期微量元素缺 乏、不良生活习惯、长期精神高度紧张、过度吸烟、饮酒、滥用激素类药物、性传播疾病等 因素的影响，现代人类尤其是男性的生殖能力呈明显下降趋势。据统计，已婚夫妇中10％～ 20％无法生育，其中由于男方引起的不育约占40％～70％，且有逐年增长的趋势，男性生殖 健康已成为影响人类繁衍生息的重大问题，开展男性不育病因研究和治疗非常有必要。男性 不育症以少、弱精子症较为常见，目前西医临床对于男性不育症患者主要选择睾酮、克罗米 芬、绒毛膜促性腺激素等药物来进行治疗，但总体疗效有其局限性。传统中医药学注重整体 观念与辨证论治，在男性不育症治疗方面有一定的优势和特色，其中补肾生精类中药可以通 过改善下丘脑-垂体-睾丸性腺轴的功能，促进下丘脑促性腺激素的分泌和释放，以提高垂体 黄体生成素、促卵泡刺生长激素的合成、分泌、释放，进而促进睾丸合成雄激素，最后促进 睾丸精子生成和附睾精子成熟，最后达到改善治疗男性不育的效果。已有系统性Meta分析研 究表明，补肾中药在提高少弱精子症的总有效率和改善精子密度、活力和活率方面优于西药 组，并且不良反应少，临床安全可靠。随着近年来药理活性强的中药提取物不断出现，为男 性不育治疗带来新机遇，值得我们进一步挖掘和探索。因此本领域迫切需要提供一种安全、 有效、顺应性好的治疗男性低雄激素不育的方法。

临床男性不育之所以没有得到有效治疗，重要原因是缺乏对不育发生原因和机制的了解， 并在此基础上建立相对应的不育动物模型，以有利于后续药物有效筛选和进一步开发。基于 此发明人首先通过双重5α还原酶抑制剂度他雄胺诱导建立低雄激素附睾不育大鼠模型(该项 技术已通过论文发表的方式公开，方法参见实施例3)，这种模型的不育靶点是附睾而不是睾 丸，该模型建立是通过度他雄胺显著降低雄鼠双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)水平， 造成大鼠体内出现低雄激素状态，进而使双氢睾酮依赖的附睾(而不是睾丸)结构和功能出 现异常，精子成熟发生障碍，最后导致精子活力和生育力低下。该模型的建立为发明人后续 开展针对此类不育治疗的药物开发提供了工具和方法。

本发明涉及的淫羊藿苷(Icariin，ICA)为中药淫羊藿的提取单体，化学名为17α-乙酰氧 基-6-甲基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，属于黄酮类化合物，对内分泌、免疫、生殖系统 有明显的调节作用，同时还具有抗肿瘤、抗肝毒、抗氧化和壮骨等作用，动物试验表明，ICA 的半数致死量(LD50)＞80g/kg。以上良好的药理活性和极低的毒性预示ICA有广阔的发展 前景，可作为药食同源化合物进行开发研究。其中在生殖系统领域，有研究表明ICA可促进 性激素分泌或表现性激素样作用，能提高大鼠睾酮水平，表现出抗雄激素缺乏的作用。ICA灌 胃后可使肾阳虚大鼠血清皮质醇和睾酮含量均有升高，并对肾阳虚小鼠血清睾酮含量下降有 抑制作用，ICA也可提高D-半乳糖所致亚急性衰老雄性大鼠睾酮水平，还可提高糖尿病大鼠、 腺嘌呤所致睾丸损伤大鼠及D-半乳糖所致衰老小鼠血清睾酮水平。此外，发现ICA能有效 提高猪精子的体外获能和体外受精效果，这可能与ICA的雄性激素样作用和抗氧化特性有 关。其它的研究还发现ICA可明显促进幼年小鼠精囊及附睾的发育。以上研究提示ICA可明 显增加大鼠睾丸内睾酮的分泌，具有雄激素样活性，为男性雄激素水平低下少弱精症不育治 疗提供了一条新途径。