[发明专利]丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用

说明书

本发明公开了丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。丹参提取物丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯可显著抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，进而提高葡萄糖摄取率，降低血浆中葡萄糖水平，可预防和/或治疗2型糖尿病；将丹酚酸C、丹酚酸A、异丹酚酸C或丹酚酸A甲酯作为有效成分制备成药物制剂，可作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂进而预防和/或治疗2型糖尿病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及丹参提取物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶 1B抑制剂及预防和/或治疗2型糖尿病药物中的应用。

背景技术

糖尿病是一种严重威胁人类健康的代谢性疾病，以高血糖为其主要生理特征，主要可分为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。其中，1型糖尿病是由于胰岛素缺乏所导致，约占糖尿病人群的5～10％，而T2DM则主要是由胰岛素抵抗引起，是最常见的类型，约占糖尿病人群的90％以上。且常伴随着多种严重的并发症，如尿毒症、肾衰竭、神经病变以及心血管疾病等。

近些年来，多种有效的治疗途径已被用于临床T2DM的治疗，一些重要的药物作用的生物学靶标：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatases 1B， PTP1B)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1，GLP-1)、二肽基肽酶IV (dipeptidyl peptidase4，DPP-4)、α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase，AG)等。常用的一些临床用药如二甲双胍、格列本脲、阿卡波糖、伏格列波糖等。其中一条重要而有效的治疗策略为PTP1B抑制剂的开发。PTP1B在胰岛素和瘦素信号通路中发挥着非常重要的负调控作用，它与蛋白酪氨酸激酶共同维持着体内酪氨酸蛋白磷酸化的平衡。研究发现，PTP1B是通过介导ER应激引起的胰岛素抵抗，这是发展胰岛素抵抗过程中尤为重要的代谢途径。因此，PTP1B抑制剂的研究开发可能通过减轻甚至逆转肥胖症患者的高血糖症，对于T2DM的治疗有着重要的研究和临床意义。

天然产物一直以来都是寻找发现治疗各类型疾病药物先导化合物的重要源泉，并取得了丰硕的研究成果，如川芎嗪、长春西汀等心血管药物，鬼臼毒素、紫杉醇等抗肿瘤药物均直接或间接来源于天然产物。因此，基于中药或天然产物中寻找发现针对特定蛋白靶标的活性药物先导物，具有极其重要的研究意义和开发价值。丹参(Salvia miltiorrhizaBge.)，一种传统中药材，为唇形科鼠尾草属植物，主要以其根用药，具有活血祛瘀、消肿止痛、镇静安神等多种药用功效。在临床上，丹参已被用于心脑血管类疾病的治疗已有数百年，尤其在动脉粥样硬化、高血脂症、冠心病以及脑血管疾病等治疗中发挥着非常重要的作用。

根据丹参中化学成分的结构特点，主要可以分为两种类型，即脂溶性成分和水溶性成分。其中的脂溶性成分是以丹参酮为主要代表的二萜醌类化合物，而水溶性成分主要为酚酸类化合物，二者均是丹参发挥良好药效的主要物质基础。近年来，在化学成分、药代动力学及药理学等方面研究较多的水溶性成分主要包括丹参素、丹酚酸A(salvianolicacid A)、丹酚酸B(salvianolic acid B) 和丹酚酸C(salvianolic acid C)、丹酚酸A甲酯、异丹酚酸C，其它丹酚酸类化合物还包括丹酚酸D、E、F、G、H、I、咖啡酸、紫草酸、迷迭香酸等化合物。

许多药理学实验研究表明，丹酚酸类成分通过多种生物学机制来发挥药理作用，如抗血栓形成、抑制血小板聚集、抑制细胞内源性胆固醇合成、防止动脉粥样硬化斑块形成且具有很强的抗氧化作用，它可以清除自由基、减少自由基对机体的损伤、抑制脂质过氧化反应，并且影响细胞内钙离子浓度及ATP酶活性等作用。