[发明专利]取代的吡啶的新用途

说明书

本发明涉及取代的吡啶的新用途，具体涉及式(I)所示的化合物或其可药用盐在制备用于治疗高血压特别是糖尿病引起的高血压的药物中的用途，其中R₁为被C_1‑10烷基任选取代的‑CH₂‑或者被C_1‑10烷基任选取代的‑NH‑；并且R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地为H或C_1‑10烷基。

技术领域

本发明涉及一种取代的吡啶的新用途。

背景技术

N2-1H-吲唑-5-基-N6-甲基-3-硝基-2，6-吡啶二胺通常称为KRIBB11，分子量为284.27g/mol，是已知的热休克因子1(HSF1)的抑制剂，结构式如下：

研究表明，该化合物以浓度依赖性的方式抑制HSF1的活性。它能够下调HSP70和HSP27，可抑制癌细胞的增殖、将细胞周期阻止在G2/M期并诱导凋亡。

它对热激诱导的hsp70启动子对HSF1的招募没有抑制作用，对HSF1第230位丝氨酸的磷酸化也没有抑制作用，但抑制热激诱导的hsp70启动子对pTEFb的招募以及依赖于p-TEFb的聚合酶II CTD第2位丝氨酸的磷酸化。

用KRIBB11处理的细胞中PARP和caspase-3裂解增加。将RKO与KRIBB11一起孵育，显示出约10μM的毒性阈值，IC50为20-30μM。

综上，现有技术中对于KRIBB11在治疗肿瘤方面的作用已有大量报道。

然而，现有技术中并没有关于该化合物在治疗其他疾病方面的报道。

糖尿病血管病变是2型糖尿病并发症中致死率最高的疾病，能够直接诱发心梗及脑梗等急性心脑血管疾病的发生。探究其中的发病机制以及如何缓解高血压及动脉粥样硬化等，是亟待解决的重大科学问题。

FAM3A是一个新线粒体蛋白，本发明人前期研究发现，其通过促进ATP合成分泌激活P2Y受体，进而激活PI3K-Akt及ERK1/2信号转导通路刺激血管平滑肌细胞(VascularSmooth Muscle Cells，VSMCs)增殖和迁移。血管损伤时，前列腺素E2受体EP2表达水平明显增加，其抑制FAM3A表达，防止VSMCs过度增殖及内膜过度增生，从而对防治动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄有着重要意义。

血管紧张素2(AngiotensinII，AngII)和同型半胱氨酸(Homocyteine，Hcy)在糖尿病发生时往往升高，其是导致糖尿病血管病变的重要病因。FAM3A是否介入了AngII和Hcy诱导的血管平滑肌增殖迁移及血管重构过程，也尚未揭示。

发明内容

在一方面中，本公开内容涉及式(I)所示的化合物或其可药用盐在制备用于治疗高血压特别是糖尿病引起的高血压的药物中的用途，

其中：

R₁为被C_1-10烷基任选取代的-CH₂-或者被C_1-10烷基任选取代的-NH-；并且

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自独立地为H或C_1-10烷基。