[发明专利]一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法

权利要求书

1.一种采用微通道模块化反应装置连续制备瑞舒伐他汀中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1）：将乙酸催化剂的异丙醇溶液、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股，哌啶的异丙醇溶液、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第一混合器中，充分混合后，进入第一微反应器进行反应，得到包含2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液；

步骤（2）：将步骤（1）得到的包含2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股，S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第二混合器中，充分混合后，进入第二微反应器进行反应，得到包含6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液；

步骤（3）：将步骤（2）得到的包含6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股，高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第三混合器中，充分混合后，进入第三微反应器进行反应，反应流出液经处理得到4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯固体；

步骤（4）：将步骤（3）处理得到的4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（甲基磺酰基）嘧啶-5-羧酸甲酯固体用乙醇溶解得到的溶液作为一股，甲胺乙醇溶液为另一股，分别同时泵入微通道模块化反应装置的第四混合器中，充分混合后，进入第四微反应器进行反应，得到瑞舒伐他汀中间体；

步骤（1）中，所述乙酸催化剂的异丙醇溶液浓度为0.15~0.27 mol/L，所述对氟苯甲醛的异丙醇溶液的浓度为3.0~3.7 mol/L；所述哌啶的异丙醇溶液浓度为0.19~0.40 mol/L；所述异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液的浓度为2.4~4.44 mol/L；对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯的摩尔比为1：（0.8~1.2）；

步骤（1）中，乙酸催化剂、对氟苯甲醛的异丙醇溶液作为一股的流速为0.33~0.43mL/min；哌啶、异丁酰乙酸甲酯的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.33~0.43 mL/min；第一微反应器体积为5~50mL，反应的停留时间为20~45 min，反应温度为20~40℃；

步骤（2）中，所述S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液为S-甲基异硫脲硫酸盐的异丙醇溶液加入饱和碳酸氢钠中和，过滤得到，浓度为0.4~1.5 mol/L；其中，饱和碳酸氢钠与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：（0.8~1.2）；第一微反应器的流出液中2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯与S-甲基异硫脲硫酸盐的摩尔比为1：（0.5~1.0）；

步骤（2）中，第一微反应器得到的包含2-（4-氟苯基）甲叉基-3-氧代-4-甲基戊酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为0.51~2.76 mL/min；S-甲基异硫脲硫酸盐游离后的异丙醇溶液作为另一股的流速为0.21~0.44 mL/min；第二微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为3.5~20 min，反应温度为90~120℃；

步骤（3）中，高锰酸钾的丙酮溶液浓度为1.0~3.2 mol/L，丙酮与醋酸的体积比为1：（0.2~0.6）；第二微反应器反应流出液中6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与高锰酸钾的摩尔比为1：（2.5~3.5）；

步骤（3）中，第二微反应器得到的包含6-（4-氟苯基）-4-异丙基-2-甲硫基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的反应流出液作为一股的流速为1.22~5.95 mL/min；高锰酸钾的丙酮溶液、醋酸搅拌得到的混合溶液作为另一股的流速为0.21~0.44 mL/min；第三微反应器体积为5~50 mL，反应的停留时间为10~30 min，反应温度为45~55℃；

步骤（3）中，反应流出液经处理方法为：将反应流出液浓缩至原体积1/3，冷却至10℃，抽滤，丙酮洗涤，注入37~42 mL乙酸乙酯，搅拌后注入水和饱和碳酸氢钠中，洗涤、干燥、抽滤、减压浓缩、结晶。