[发明专利]一种工业化生产EOC317的方法

权利要求书

1.制备N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的方法，所述方法包括：

a)提供中间体1，所述中间体1为1-(4-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；

b)使所述中间体1与N-亚甲基吗啉-N-氯化物反应，得到N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述中间体1与所述N-亚甲基吗啉-N-氯化物的摩尔比为1:1至1:5。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述中间体1与所述N-亚甲基吗啉-N-氯化物的反应在10℃至80℃的温度下进行。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：在约8至约11的pH值下析出所述N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲。

5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括以下步骤：纯化所述析出的N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述纯化使用纯化试剂，所述纯化试剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、正庚烷、环己烷、四氢呋喃和/或甲苯。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述中间体1由包括以下步骤的方法制备得到：

a)提供中间体2，所述中间体2为1-(4-(4-氨基-6-(羟甲基)吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪基)-2-氟苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；

b)使所述中间体2与氯代试剂进行氯代反应，随后进行甲醚化反应，得到所述中间体1。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述中间体2与所述氯代试剂的摩尔比为1:1至1:6。

9.根据权利要求7-8中任一项所述的方法，其中所述氯代试剂包含盐酸、三氯化磷、五氯化磷、氯化亚砜和/或草酰氯。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述中间体2与所述氯代试剂的氯代反应在-10℃至50℃的温度下进行。

11.根据权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述甲醚化反应在10℃至100℃的温度下进行。

12.根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其中所述甲醚化反应包含使用甲醚化试剂，所述甲醚化试剂包含以下任一项的组合：甲醇和甲醇钠、四氢呋喃和甲醇钠、甲醇和三乙胺、甲醇和二异丙基乙基胺、甲醇和乙酸钠、以及，甲醇和甲酸钠。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：在水溶液过饱和的条件下析出所述中间体1。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤：纯化所述析出的中间体1。