[发明专利]具有AR和HDAC双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途

说明书

本发明公开了一种具有AR和HDAC双重抑制作用的乙内酰脲类和乙内酰硫脲类化合物，其结构式如下所示：采用上述的化合物制备的药物具有抗前列腺癌的效果，为抗前列腺癌药物的研究提供了一个新方向，对开发抗前列腺癌药物具有重要意义。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种具有AR和HDAC双重抑制作用的乙内 酰脲类和乙内酰硫脲类化合物及用途。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一， 据美国2017年肿瘤数据年报统计，PCa是美国男性第一高发恶性肿瘤，占到美 国男性新发肿瘤的19％，死亡率也高居第二。在国内，随着生活节奏的加快和生 活水平的提高，PCa发病率也不容乐观，且死亡率亦呈逐年上升的趋势。另外， 由于我国PCa筛查工作相对滞后，大多数初诊患者已为晚期。此癌是进展比较 迅速的恶性肿瘤，得不到早起诊治，从发现症状开始，平均生存期只有3-5年。 早期的PCa可以通过手术或化疗得到有效的控制。但对于晚期的PCa，只能通过 基于雄激素及其受体的抗雄激素疗法，即手术去势治疗或抗雄激素药物治疗。但 是经此治疗之后，绝大多数患者会进展为难治的去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。

PCa发生的根本原因是AR信号通路的异常激活，AR信号通路再次激活公 认的基本分子机制是AR的突变和过度表达，所以AR依然是治疗前列腺癌的关 键靶标。

以服用抗雄激素药物治疗前列腺癌的方法将更加侧重于选择性和较低的副 作用，据该理论发现的化合物已多篇文献报道。然而，目前临床上使用的药物， 例如以比卡鲁胺为代表的第一代AR拮抗剂，只对雄激素敏感的前列腺癌有治疗 效果，对于CRPC并没有作用。而且第一代AR拮抗剂肝毒性大，且具有拮抗剂 撤除综合症(antiandrogen withdrawalsyndrome,AWS)，更为棘手的是AWS可使 原先的拮抗剂变成激动剂，使AR信号通路再次激活，促使病情恶化转为CRPC。 大多数抗雄激素对难治性前列腺癌的活性缺乏部分是由于当AR过度表达时，它 们的拮抗活性较弱且激动剂活性较强。第二代AR拮抗剂仅有恩杂鲁胺(enzalutamide)和阿帕鲁按(apalutamide)由FDA批准上市用于治疗转移性CRPC 患者，其中enzalutamide具有较大的癫痫副作用，较后上市的apalutamide相比enzalutamide虽然具有更好的抑制活性，以及降低了癫痫副作用的发生概率，但 是对于突变型AR导致的CRPC患者，依然达不到预期的效果。因此，结构新颖 的AR拮抗剂仍需不断开发与完善，特别是针对突变型的AR从发生机制和应对 策略上的研究。

HDAC在染色质重构、基因表达调控、细胞代谢、癌症以及衰老等多种生 命过程中发挥着重要作用.目前人们已经针对HDAC的功能、活性调控以及结 构指导下的药物设计展开了广泛的研究，并取得了一定的成果。两个蛋白家族参 与控制乙酰化程度，组蛋白乙酰转移酶(HATs)将乙酰基转移到组蛋白的赖氨 酸上，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)去除它。Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ类中共有11种已 知的HDAC同工酶，其与活性部位结合催化Zn2+。在许多癌症中，包括前列腺 癌，已经观察到存在异常的转录沉默，这是HDAC酶异常高丰度的结果。HDAC活性的上调与关键的癌抑制蛋白的下调有关。

近年来，HDAC抑制已被证实为临床上可行的癌症疗法。目前已开发的 HDAC抑制剂具有高效性和低细胞毒性等特点，已有多种抑制剂开始了临床试 验阶段，并且已经有三种HDAC抑制剂类药物被FDA批准用于治疗不同类型 的淋巴瘤.然而目前的HDAC抑制剂大部分是广谱抑制剂，它们缺乏同种型， 组织和细胞类型选择性，导致毒性和低效力。选择性地将HDAC抑制剂靶向患 病细胞的方法可以改善许多这些缺点。因此开发更为有效的、具有细胞选择性以 及HDAC亚型特异性的抑制剂是面临的挑战之一。