[发明专利]一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H 吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种顺式‑7,7‑二氟‑六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑c]吡啶衍生物及其制备方法，包括以下步骤：以N‑取代基‑3‑氧代‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶(化合物II)为原料，与化合物III(N‑(甲氧甲基)‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺)发生3+2环加成反应得化合物IV；化合物IV与氟化试剂反应得化合物V；化合物V最后脱苄基保护基得到顺式‑7,7‑二氟‑六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑c]吡啶衍生物(化合物I)。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法。

背景技术

专利WO2018050684公开了化合物VI，可以用来作为Menin/MLL蛋白/蛋白相互作用抑制剂，用来治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和糖尿病等疾病。专利WO2018045907公开了化合物VII，是一种新型2-酰胺基噻唑衍生物，可以用来治疗和/或预防血小板生成素受体介导的疾病。其中化合物VIII(八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶)是合成化合物VI和化合物VII的关键中间体。

八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。通常化合物中引入氟原子可以提高分子的亲脂性和代谢稳定性，改善生物医药的药效活性，因此顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物，可以运用于多种药物的开发和分子设计中，具有广阔的市场前景。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物及其制备方法，主要解决目前制备方法的技术空白。开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的的合成方法。

以N-取代基-3-氧代-3,6-二氢-2H-吡啶(化合物II)为原料，与化合物III(N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺)发生3+2环加成反应得化合物IV；化合物IV与氟化试剂反应得化合物V；化合物V最后脱苄基保护基得到顺式-7,7-二氟-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶衍生物(化合物I)。

一方面，本发明公开了结构式(I)的化合物：

其中：R₁为叔丁氧羰基、氢、苄氧羰基或者苯甲酰基。

另一方面，本发明公开了化合物I的制备方法，包括：

其中：R₂为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苯甲酰基；

当R₂为叔丁氧羰基或者苯甲酰基时，化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应，R₁为叔丁氧羰基或者苯甲酰基；

当R₂为苄氧羰基时：

a)化合物V至化合物I的步骤在氯甲酸-1-氯乙酯条件下发生反应，R₁为苄氧羰基；

b)化合物V至化合物I的步骤在催化剂/氢气条件下发生反应，R₁为氢；

优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物II和化合物III的摩尔比范围为1∶1～1∶5；

优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度范围为-10℃～50℃；

优选的，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，加入三氟乙酸；化合物II、化合物III和三氟乙酸的摩尔比范围为1∶1～5∶0.1～0.5；