[发明专利]含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法。本发明含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防乳腺癌、结肠腺癌和非小细胞肺癌的药物中应用。

技术领域

本发明涉及五元杂环联三嗪类化合物，具体地指一种含芳基结构 的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平 上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。肿 瘤的恶性生长会破坏正常的组织与器官，并转移到身体的其他部位造 成严重的脏器功能受损，进而形成癌症，也就是恶性肿瘤，严重威胁 人类身体健康。恶性肺瘤已经成为发达国家致死的头号疾病和发展中 国家致死的第二号疾病。目前临床上应用的大部分抗肿瘤药物因为通 过直接作用于细胞有丝分裂、合成和修复等过程而普遍存在对实体瘤 疗效不佳、容易产生多药耐药和毒副作用大等缺点。由于细胞内的信 号通路调节着包括细胞增殖、调亡、存活、生长、转移、血管生成等 多种生命活动，因此开发作用于信号通路上关键位点和效应的小分子 抑制剂是抗肿瘤药物研发的新策略。这些小分子抑制剂和传统的肿瘤 治疗药物相比往往具有更好的疗效和较小的毒副作用。

PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞内通路网络的重要组成部分，它 在肿瘤的发生、发展、及转移中发挥着极其重要的作用。PI3K是 PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，其异常激活可引起一系列的反应， 控制着细胞生长、增殖、分化、调亡、转移、代谢、转录和翻译等多种细胞生物学过程。PI3K作为PI3K/Akt/mTOR信号通路上的关键位点， 其催化亚基在各类肿瘤细胞中被广泛的高表达。因此以PI3K为靶点来 治疗恶性肿瘤，引起科学家们的广泛关注，所以以PI3K为靶点的抗肿 瘤药物研究成为肿瘤靶向治疗的热点之一。

PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷 酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等， 它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌 醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K 与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研 究发现，在广泛人类肿瘤中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因 突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖 和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此PI3K是小分子抑制剂理 想的作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。

GDC-0941是由Genentech公司开发的口服PI3K抑制剂，目前已完 成I期临床试验。GDC-0941对p110-α和-δ的IC₅₀值均达到3nM，对 p110-β和-γ等酶的抑制活性也表现出很好的抑制活性(IC₅₀分别为33 nM，75nM)，但对mTOR的抑制作用较弱。临床前研究表明，GDC-0941 对多种人肿瘤细胞株(包括胶质母细胞瘤、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞 等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC₅₀值达0.009ug/mL。在裸鼠体内 抗癌活性研究中，当口服剂量为75mg/kg，对肿瘤的增长抑制率达至 80％以上。之后，基因泰克公司对该类型的抑制剂进行了更深入的研 究，筛选出多个选择性或者双重抑制剂，如PI3K/mTOR双重抑制剂 GNE-477(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2010,20(8): 2408–2411)，GDC-0980(Mol.Cancer Ther.,2011,10(12):2426 2436.) 等。GDC-0941，GNE-477，GDC-0980结构如下所示。