[发明专利]Ioforminol的中间体化合物的制备

说明书

本发明涉及用于制备碘化X射线造影剂的方法并尤其涉及其关键中间体。更尤其地，本发明涉及用于制备含1‑甲酰氨基‑3,5‑双(2,3‑双(甲酰氧基)丙烷‑1‑基氨基甲酰)‑2,4,6‑三碘代苯的化合物混合物（在制备Ioforminol的过程中的关键中间体）的后处理方法。此外，本发明涉及制备Ioforminol（可用于X射线成像的造影剂）的方法。

本申请是申请日为2013年9月17日，申请号为201380050455.8，发明名称为“Ioforminol的中间体化合物的制备”的发明专利的分案申请。

本发明涉及用于制备碘化X射线造影剂的方法并尤其涉及其关键中间体。更尤其地，本发明涉及制备含有1-甲酰氨基-3,5-双(2,3-双(甲酰氧基)丙烷-1-基氨基甲酰)-2,4,6-三碘代苯（在制备Ioforminol过程中的关键中间体）的化合物混合物。此外，本发明涉及用于制备Ioforminol（可用于X射线成像的造影剂）的方法。

最近50年来，X射线造影剂领域已被可溶性含碘的化合物所主导。市售可得的含碘化造影剂的造影介质通常分类为：离子单体例如泛影酸盐(Gastrografen™)、离子二聚体例如碘克酸盐(Hexabrix™)、非离子单体例如碘海醇(Omnipaque™)、碘帕醇(Isovue™)、碘美普尔(Iomeron™)和非离子二聚体碘克沙醇(Visipaque™)。最广泛使用的市售非离子X射线造影剂例如上面提及的那些被认为是安全的。包括碘化造影剂的造影介质每年在美国被用于超过2千万次X射线检查，而不利反应的数量被认为是可接受的。然而，因为一次造影剂增强X射线检查会需要多至约200 ml在总剂量中施予的造影介质，所以有提供改良的造影介质的连续动力。

被看作为高风险病患的那部分病患群体不断增加。为满足连续改善用于全部病患群体的体内X射线诊断剂的需求，对于找到具有改善性质以及改善的造影剂诱发的肾毒性(CIN)的Ｘ-射线造影剂有连续的动力。

通常将含具有由连接基团连接的两个三碘化苯基基团的作为活性制药成分的化合物的X射线造影介质称为二聚造影剂或二聚体。在这些年期间，已提议了多种碘化二聚体。目前，一种具有作为活性制药成分的碘化非离子二聚体的造影介质（含碘克沙醇化合物的Visipaque™制品）在市场上销售。

在申请人的WO2009/008734中公开了一种命名为Ioforminol的新的二聚造影剂。此造影剂的特性更详细地描述于以下出版物中：Chai等人“预测新碘化造影介质GE-145的心脏毒性倾向性：在猪的左冠状动脉造影过程中心室纤维性颤动（Predictingcardiotoxicity propensity of the novel iodinated contrast medium GE-145:ventricular fibrillation during left coronary arteriography in pigs）”, ActaRadiol, 2010, 和Wistrand, L.G.等人“GE-145，新的低渗透二聚射线照相造影介质（GE-145, a new low-osmolar dimeric radiographic contrast medium）”, Acta Radiol,2010。Ioforminol (GE-145)在本文中被称为化合物1并具有以下结构：

化合物1：

5,5'-(2-羟基丙烷-1,3-二基)双(甲酰氮烷二基)双(N¹,N³-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘代间苯二甲酰胺)