[发明专利]一种红霉素衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供一种红霉素衍生物，其特征在于，所述红霉素衍生物包括具有通式Ⅰ的化合物，或者，所述红霉素衍生物包括所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐，所述红霉素衍生物既能够较好的适应工业化生产，并且针对临床上常见的红霉素耐药的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、卡他莫拉和嗜血流感菌等致病菌具有良好的抗敏感菌和抗耐药菌活性，能有效治疗临床细菌性肺炎或者其他微生物(如支原体、军团菌属等)引起的肺炎、以及其他组织感染；

技术领域

本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种红霉素衍生物以及一种红霉素衍生物的制备方法。

背景技术

十四元大环内酯抗生素-红霉素(erythromycin)是非常重要的抗呼吸道感染的治疗药物，半个世纪来为人类提供了一条高效安全用药的途径，对青霉素过敏者以及支原体肺炎患者发挥着不可替代的作用。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)等。特别是目前临床上耐多药的分离菌株越来越多，一些金黄色葡萄球菌菌株甚至对大环内酯、β-内酰胺、喹喏酮等多种不同抗菌机制的抗菌药物都具有耐药性。上世纪80年代出现的第二代红霉素-克拉霉素和阿奇霉素虽然药代动力学性质好，但对红霉素耐药菌并无抗菌活性。中国已将耐药菌感染疾病列为“重大新药创制专项”计划的十大疾病之一。据估计，全球范围内耐药性细菌引起的肺炎所造成的儿童死亡人数每年超过180万。研究证明红霉素与第二代红霉素的3-O-克拉定糖是诱导细菌产生耐药性的关键子结构。因此，新型抗耐药菌红霉素的研发具有迫切而又重大的现实意义。

与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代酮内酯衍生物-泰利霉素具有抗耐药菌的活性：3-羰基的引入避免了原先大环内酯中3-O-克拉定糖的诱导耐药性，同时大环上11-位新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点-碱基A752，从而获得了抗耐药菌活性。泰利霉素是迄今唯一美国FDA批准上市的红霉素衍生物，但泰利霉素与少见特异体质相关但易致死的肝毒性使得FDA限制其适用症，撤销了两个关于鼻窦炎、支气管炎适应症和皮肤感染适应症，仅剩下社区获得性细菌性肺炎适应症。进一步研究显示泰利霉素的侧链结构末端芳基即“吡啶基咪唑”与“烟碱”(1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷)结构类似，而且侧链咪唑代谢不稳定而降解后所引起的脱靶效应(作用于烟碱胆碱受体)与各种毒副作用高度相关。

此前，我们开发了不同于泰利霉素结构的新型9-肟酮内酯衍生物(201010110079.5；201010171484.8)，其9-位烯丙基和炔丙基末端引入的喹啉基和异喹啉基大大提高了抗耐药菌活性。后来我们在此基础上又优化了芳基，开发了新型9-肟酮内酯衍生物(201710025471.1)。其芳基被氨基或者氨基甲酰基取代，这些9-肟酮内酯对于诱导耐药(i-erm)或者外排耐药(mef)的病原菌具有较好的抗菌活性，但是对于组成型erm肺炎链球菌等的最低抑菌浓度迄今均不低于32μg/mL。组成型erm菌其耐药基因的表达不依赖与红霉素药物的诱导，通常耐药水平MIC值很高，远高于诱导erm和外排耐药菌。社区获得性细菌性肺炎的主要病原菌包括肺炎链球菌、嗜血流感杆菌和卡他莫拉菌，此外金黄色葡萄球菌也是病原菌之一。其中组成型肺炎链球菌(c-erm)是目前临床上常见的导致细菌性肺炎感染的高水平耐药病原菌。因此，需要寻找新的结构，既不同于具有肝毒性的泰利霉素，同时又克服目前9-肟酮内酯对组成型肺炎链球菌活性很低的缺陷，同时对嗜血流感、金黄色葡萄球菌等也有抗菌活性，以用于临床上含有肺炎链球菌在内的病原微生物引起的肺炎。

总之，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够提供一种红霉素衍生物，既能够较好的适应工业化生产，并且针对临床上常见的红霉素耐药的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、卡他莫拉和嗜血流感菌等致病菌具有与上市酮内酯-泰利霉素相当或者更高的抗敏感菌和抗耐药菌活性，治疗临床细菌性肺炎或者其他微生物(如支原体、军团菌属等)引起的肺炎、以及其他组织感染。

发明内容