[发明专利]一种(R)-2-(2;5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法

说明书

本发明公开一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：亚胺化合物III在还原剂三仲丁基硼氢化锂存在下，进行还原反应；还原产物在碱性条件下进行成环反应；成环产物在酸性条件下脱除叔丁基亚砜基，后处理得到最终产物。本发明利用大位阻的还原剂或格氏试剂，不但可以使反应温度大大提高，反应条件比已有专利方法大大改善，且极大地增加了所需异构体的含量。

本发明为申请号为2017105904909，发明名称为“(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法及中间体”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种采用手性诱导试剂诱导的合成手性(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法及中间体。

背景技术

作为受体靶点原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂进年来受到广泛关注，许多具有生物活性的抑制剂都具有手性的吡咯烷结构，一些新型的化合物能够对Trk产生有效的抑制，对治疗疼痛、肿瘤或神经疾病显示出满意的结果。

专利文献CN104114553、WO2013088256、WO2013088257和WO2016077841公开的Trk抑制剂都含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷结构，其主要结构如下：

在上述的结构中，均含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，可见该(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成上述抑制剂的必要中间体。

在手性吡咯烷的合成方法中，手性诱导的方法是常用的方法之一，该类型反应中常常需要较低的温度(-78℃)，随着温度的升高，手性诱导的结果变差，这是该方法的一个缺点，为了克服上述不足，就需要带有较大位阻基团的反应试剂。专利文献CN104114553、WO2013088256、WO2013088257等公开了(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的如下合成方法：

在-78℃的条件下，加入冷却过的三乙基硼氢化锂进行还原，反应液经过柱层析处理后得到无用的异构体含量高达30％，该方法需要的温度太低，一般条件难以达到，且最后所需要构型的产品含量不到70％，只有通过柱层析分离才有意义。

在此基础上专利文献CN104672121公开了用NaBH₄还原亚胺III的方法，在-50℃的条件下还原，最后通过柱层析分离得到产品。该方法所用温度有所提高，专利文献中报到需要构型的吡咯烷的收率56％，实验结果说明在该条件下，手性基团几乎起不到手性诱导作用，产生的无用的异构体高达44％。

专利文献WO2011006074和WO2010033941公开了以sparteine碱为手性诱导试剂合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法：

该方法使用大于等摩尔数量的sparteine碱和仲丁基锂，在在-78℃的条件下去质子后，加入无水氯化锌、三叔丁基膦和2,5-二氟溴苯，以醋酸钯催化偶联得到中间体，中间体再去保护基得到需要构型的(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。该方法可以获得需要的构型高达93％的含量，但同样的该方法需要过低的温度，同时该方法还需要空气过于敏感的仲丁基锂，以及昂贵的醋酸钯和sparteine碱，由于过于苛刻的反应条件和高昂的成本使得该方法难以产业化。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，反应条件温和，该方法产品收率和纯度高，制备成本低。

本发明还提供了一种制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的中间体。

一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括：