[发明专利]降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法，所述降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物是从千叶蓍（Achillea millefolium L.）的全草中采用薄层层析法和分析型高效液相色谱法检测分析，用有机溶剂提取，然后通过溶剂萃取法、正相硅胶柱层析法、小孔树脂柱层析法、Sephadex LH‑20凝胶柱层析法、半制备高效液相色谱法中的四种至五种方法进行分离，得到三个新的降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类单体化合物，通过高分辨质谱和核磁共振波谱等方法确定三个单体化合物为新的降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，并对其进行了结构鉴定。并进行了抗炎活性测定，结果表明：所述三个新的降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物均有不同程度的抗炎活性，可用于制备抗炎药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及降碳类愈创木烷型倍半萜内酯类化合物及其制备方法。

背景技术

萜类化合物是天然有机化合物中的一个重要组成部分，它由数个异戊烯首尾相接而成，其中以三个异戊烯构成的为倍半萜。而倍半萜内酯则是基本骨架为三个异戊烯单元构成的内酯化合物。愈创木烷型倍半萜内酯类化合物是自然界存在的一类非常重要的倍半萜，其分子骨架由一个典型的[5,7]并环结构组成，具有多种生物活性，包括抗炎、抗菌、抗肿瘤等。目前自然界中已分离鉴定的愈创木烷型倍半萜已有数百种，其结构之所以丰富，是因为其骨架上常具有各种取代基，如羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基等。这些取代基在环上的位置不同，数目不同，构型不同，形成了这类化合物结构上的丰富多变性。目前从千叶蓍中已报道得到的化合物有160余个，主要包括酚类、黄酮及其苷、甾醇、单萜、倍半萜、三萜等，其中愈创木烷型倍半萜内酯类共报道了14个。本次研究中的三个新型化合物为千叶蓍中发现的新愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，其结构特征在于原有愈创木烷型倍半萜内酯类化合物的3位碳被氧取代，且具有环戊烯酮酯结构，与原有愈创木烷型倍半萜内酯类化合物在骨架上有一定区别。本研究对千叶蓍化学成分的研究，可为明确千叶蓍中次生代谢产物提供参考，也为揭示其药效作用的物质基础提供科学依据。

目前认为，巨噬细胞是哺乳动物硝酸盐的主要来源。巨噬细胞内NO是通过NOS途径合成，其合成能力与抗炎作用密切相关。NO的合成可由干扰素所诱导，然而该诱导过程通常需要第二信号(如脂多糖LPS)的存在。干扰素或第二信号单独作用时，诱导巨噬细胞合成低量的NO并在许多情形下，没有直接的细胞毒性作用，但干扰素和第二信号共同作用可显著提高NO的产生，并增加巨噬细胞的细胞毒性作用。在合成NO的细胞中，以L-精氨酸(L-Arg)和分子氧为底物，在一氧化氮合酶(NOS)和还原型辅酶(NADPH)存在的条件下，生成中间体对羟基L-Arg，后者与O₂发生反应，生成等克分子量的NO和L-瓜氨酸，其中NOS是NO生成的最主要限速因子，NADPH、黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)是重要的辅助因子。NO是一种自由基气体，其化学性质非常活泼，能迅速与分子氧、超氧阴离子以及铁、铜、镁等发生反应，氧化生成终末代谢物硝酸盐(NO)和亚硝酸盐(NO)而失活。巨噬细胞中的NOS主要是iNOS，对LPS/IFN-γ激活的RAW264.7细胞研究表明，iNOS不存在于非激活的细胞中，它的活性是细胞浆性的、需要L-Arg和NADPH。

先导化合物的发现是创新药物研究的前提,也是影响创新药物周期的决定性因素。先导化合物的来源有多种途径,从天然产物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世界药学工作者公认的有效途径之一。本研究旨在对千叶蓍中的倍半萜内酯类成分进行进一步的挖掘研究，以期发现结构新颖且抗炎活性突出的倍半萜内酯类化合物，以天然产物丰富的分子结构为基础构建以天然产物为模板的化合物库，为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。以化合物库所提供的大量构效关系信息为基础，研究人员可以对药物的药理活性和药代动力学性质进行研究，对结构进行修饰或优化，提供简便有效的合成方法，从而得到药物先导化合物甚至药物本身，进而为抗炎药物的开发提供参考。

发明内容