[发明专利]新型羟基酪醇莽草酸酯化合物及其在制备心脑血管药物中的应用

说明书

本发明公开了羟基酪醇莽草酸酯及其合成方法和在制备心脑血管药物中的应用。本化合物以羟基酪醇和莽草酸为原料，在催化剂作用下于有机溶剂中超声反应得到。反应过程采用氮气保护，产率高且污染小，适用于工业化生产。药理实验结果显示，该化合物具有显著的抗凝血作用，在制备治疗心脑血管药物领域具有巨大的潜力。

技术领域

本发明涉及一种新型羟基酪醇莽草酸酯化合物及其合成方法和在制备心脑血管药物中的应用，属于医药化学领域。

背景技术

随着人口老龄化速度不断加快，心脑血管疾病已超过癌症成为危害人类生命健康的最大的问题。高血压、胰岛素抵抗、血脂异常、动脉硬化作为心脑血管疾病发生的危险因素，其危害性及对靶器官的损害已被大规模的流行病学调查所证实。大量研究已经发现，机体抗氧化能力的降低、氧化与抗氧化失衡，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生过多，在心脑血管疾病的发生中起重要作用。

羟基酪醇（CAS:10597-60-1）是初榨橄榄油中特有的含量丰富的酚类物质，在人体内起到高活性抗氧化剂的作用，其氧自由基吸收能力约为绿茶的10倍，作为最强大的抗氧化剂之一而被学者关注。2005年，西安交通大学刘健康教授提出“线粒体营养素”的概念，研究发现羟基酪醇即作为一种典型的“线粒体营养素”，通过促进线粒体合成的方式促进线粒体的功能，从而有利于糖尿病、肥胖症等与线粒体功能失调相关疾病的治疗。

莽草酸（CAS：138-59-0）存在于木兰科植物八角的干燥成熟果实中，是罗氏生产达菲的关键原料，具有抗炎、镇痛作用，同时可作为抗病毒和抗癌药物中间体。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型羟基酪醇莽草酸酯化合物及其合成方法和在制备心脑血管药物中的应用。

结构式（I）所示的羟基酪醇莽草酸酯，

。

上述化合物合成路线如下，

羟基酪醇与莽草酸的摩尔比1:1~1.5:1，加入有机溶剂、DMAP和脱水剂，40~50℃下超声反应3~4小时得目标产物羟基酪醇莽草酸酯化合物，反应过程采用氮气保护，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，脱水剂选自二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或浓硫酸。

本发明所述反应原料羟基酪醇和莽草酸的摩尔比为1.2:1。

本发明所述有机溶剂选自乙腈，DMF或THF，优选乙腈作反应溶剂。

本发明所述脱水剂选自二环己基碳二亚胺（DCC），1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）或浓硫酸，优选DCC作脱水剂。

本发明所述反应温度为40~50℃，优选反应温度为45℃。

本发明所述反应时间为3~4小时，优选反应时间为4小时。

本说明书中所述的DMAP为4-二甲氨基吡啶。

发明人合成得到结构式（I）所示化合物，期望通过酯化结合使得生成的新化合物在心血管疾病治疗方面的功效比原本单体的活性更高，能够作为一种新型心脑血管治疗药物应用于医药领域。此外，羟基酪醇在体内外有明显的不稳定性，基于以上思考，发明人发明了一种以羟基酪醇和莽草酸为关键原料的合成路线合成了所设计的羟基酪醇莽草酸酯化合物，该反应步骤少，操作安全简单，收率高，适用于工业化生产。经初步的药理实验测试，本发明化合物拥有较好的抗凝血作用，且优于羟基酪醇和莽草酸，为寻找更优的心脑血管治疗药物提供可能。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。

实施例1