[发明专利]一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，具体是涉及一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。该种方法包括以下步骤：替诺福韦二吡呋酯合成，除杂精制，富马酸替诺福韦二吡呋酯合成，除杂精制。通过对替诺福韦二吡呋酯及富马酸替诺福韦二吡呋酯的除杂精制提升产物纯度，降低杂质含量，所选用的试剂廉价易得，反应时间短，副反应少，适用于工业生产，反应过程三废少，利于环保。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体是涉及一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性的与天然脱氧核糖底物结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。替诺福韦二吡呋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。替诺福韦酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并在一定程度上能降低转氨酶，起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例很低，但已有逐年增长趋势，富马酸替诺福韦二吡呋酯作为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，并其具抗乙肝病毒疗效。需求量会明显增加。因此改进优化富马酸替诺福韦二吡呋酯的生产工艺对社会和企业都有重要意义。

富马酸替诺福韦二吡呋酯，分子量为635.51。分子式C₁₉H₃₀N₅O₁₀P·C₄H₄O₄。富马酸替诺福韦二吡呋酯分子中有一个手性中心，为R-对应体，结构式为：

富马酸替诺福韦二吡呋酯的现合成过程如下：

现有合成技术中，替诺福韦酯化是先进行单酯化，然后继续双酯化。因此反应中一直有单酯存在而影响反应收率，并且因为单酯大量存在，后处理困难，影响产品纯度，且处理过程中易生成其他副反应产物。

发明内容

本发明公开了一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，用以解决现有的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法生产出的马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度不高的问题。

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将包括R-9-(2-磷酰甲氧基)丙基)腺嘌呤、氯甲基碳酸异丙酯的原料加入N-甲基吡咯烷酮中加热搅拌至反应结束，得含有替诺福韦二吡呋酯的产物一；

(2)向产物一中加入溶剂一，充分搅拌后过滤，取滤液；向滤液中加入纯化水搅拌洗涤，洗涤数次后，合并水相用溶剂二萃取两次，取所有有机相合并后用纯化水洗涤至少一次，干燥有机相，减压蒸馏除去溶剂，得到含有替诺福韦二吡呋酯的产物二；

(3)重复步骤(2)至少一次，得到产物N；

(4)将富马酸的异丙醇溶液加入产物N中，加热搅拌后降温，加入晶种；

(5)降温析晶，析晶结束后，加入溶剂三搅拌，离心，得富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品；

(6)取富马酸替诺福韦二吡呋酯固体粗品加入溶剂四搅拌，离心，去除溶剂后得富马酸替诺福韦二吡呋酯。

进一步地，所述步骤(2)中溶剂一和溶剂二为异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。

进一步地，所述步骤(2)中减压蒸馏的温度为25～60℃。