[发明专利]喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物

说明书

本发明公开了一种喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的包合物，其含有喜树碱和酸敏感开环葫芦脲，其中喜树碱和酸敏感开环葫芦脲的摩尔比为1:1~5:1；本发明利用开环葫芦脲具有C型空腔，可包合药物喜树碱形成包合物，由于开环葫芦脲属于柔性分子，可以根据药物大小来改变自身的空腔尺寸，从而与药物形成很好的空腔匹配，进而大大增强了喜树碱的水溶性，以提高喜树碱的生物利用度；同时，该包合物能够在肿瘤外环境（即弱酸性条件下）快速释放腔内的药物，从而实现药物的靶向释放；本方法制得的包合物水溶性好，稳定性高；本发明对于喜树碱临床应用的开发，具有潜在价值。

技术领域

本发明属于制药和药物制剂技术领域，具体说是涉及喜树碱药物靶向性制剂。

背景技术

喜树碱（CPT）是1966年由M.E. Wall等人从植物喜树中提取出来的一种具有细胞毒性同时又有抗癌活性的喹啉类生物碱。其作用机理是通过与DNA拓扑异构酶(TopoⅠ)结合并在细胞周期的S期和G2/ M期中（即DNA复制期间）破坏DNA链起作用。天然喜树碱水溶性差，毒副作用大，在体内保留时间短，从而导致其抗肿瘤活性较低。除此之外，喜树碱内酯活性形式在生理pH或碱性条件下易发生开环反应并转化为生物无活性形式（羧酸盐），因此限制了喜树碱的临床应用。公开号为CN1660851的中国专利是在喜树碱分子上进行衍生化，增加了一些水溶性的基团，制备一系列喜树碱衍生物；公开号为CN101007809的中国专利也是通过衍生化，制备一类水溶性喜树碱衍生物；公开号为CN103611166A的中国专利，采用环糊精对羟基-喜树碱进行包合，从而得到一种喜树碱的液体制剂。这些喜树碱衍生物和包合物在一定程度上增加了喜树碱的水溶性，但是衍生化过程比较繁琐，环糊精包合没有靶向性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好、结合常数高的喜树碱和酸敏感开环葫芦脲包合物，该包合物含有客体分子喜树碱，结构如下：

喜树碱（Camptothecin）

其中喜树碱与酸敏感开环葫芦脲的摩尔比为1:1~5:1，采用溶剂包合法在25℃～50℃下边搅拌边向溶有酸敏感开环葫芦脲的有机溶剂（甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺）中加入喜树碱，继续避光搅拌24～84h后，使用4.5μm微孔滤膜过滤除去不溶物，减压蒸干溶剂，即得喜树碱药物与酸敏感开环葫芦脲的粉末状固体包合物。

本发明所述的酸敏感开环葫芦脲，水溶性好可用于增加难溶性的药物分子的溶解性，且增加了药物的靶向性，从而使得抗肿瘤活性得到提高；由于这几种分子结构为非环状结构，而且具有良好的柔性，可以调整空腔的尺寸来适应药物分子的大小，其结构式为:

式Ⅰ（a）；

式Ⅱ（b）；

式Ⅲ（c）

其中R₁选自H、CH₃，R₂选自H、CH₃，R₁和 R₂不同时为CH₃。

其中酸敏感开环葫芦脲（式Ⅰ）的合成方法参照文献中方法进行合成（Mao D,Liang Y, Liu Y, et al. Acid‐Labile Acyclic Cucurbit [n] uril MolecularContainers for Controlled Release[J]. AngewandteChemie, 2017, 129(41): 12788-12792.），而酸敏感开环葫芦脲（式Ⅱ），酸敏感开环葫芦脲（式Ⅲ）则是在酸敏感开环葫芦脲（式Ⅰ）的基础上衍生化而来；主要分为三步反应，首先从单体合成二聚体，从二聚体到四聚体后再到六聚体，再在六聚体上进行修饰。