[发明专利]15-亚甲基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物及其药物用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及15‑亚甲基‑14‑脱氧‑11,12‑脱氢‑穿心莲内酯衍生物。经实验证明，经实验证明，该类化合物显著抑制肝星状细胞的迁移活化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肺泡Ⅱ型上皮细胞A549间充质转化；显著抑制人肾皮质近曲小管上皮细胞HK‑2间充质转化；显著抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的原代人心肌成纤维细胞HCFB的迁移。将该类化合物作为活性成份用于制备抗纤维化药物，高效低毒，为纤维化相关疾病的治疗和预防提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物及其作为抗纤维化药物的应用，具体涉及15-亚甲基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物，属医药技术领域。

背景技术

纤维化(fibrosis)可发生于多种器官，如肝脏、肺、肾脏等，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。纤维化过程与转化生长因子β(transforming growthfactor-β,TGF-β)密切相关，它可以促进成纤维细胞增殖，激活成纤维细胞转化为肌成纤维细胞(Denney,L.,et al.,Immunity,2015.43(5):945-958)，同时通过调节细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的基因表达，抑制ECM的降解。在纤维化疾病的治疗中，临床上虽然有干扰素、磷脂酰胆碱、维拉帕米、糖皮质激素等药物，但是一般会伴随一定的不良反应，中草药在改善纤维化的多个阶段取得了较好的效果，因此以中草药为基础的药物研究很有可能是治疗纤维化疾病的重要发展方向。

慢性肝病(chronic liver disease)是严重危害人类健康的一大类疾病。肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的共同病理学过程，引起肝纤维化的因素包括病毒性肝炎、乙醇、代谢性疾病、药物、自身免疫性肝病等慢性肝病，一般是因为机体产生创伤修复反应而造成肝脏细胞外基质含量上升过量沉积所致。根据现有的报道，广泛认为，肝纤维化过程是可逆的(余慧,江峰,医学信息,2015.28(7):334-335)，可通过处理原发病、抑制炎症活动、抗氧化还原反应、降低肝星状细胞活性及上皮间质转化的沉积等途径来治疗肝纤维化，但是由于肝纤维化发生机制复杂，而其调节机制又受多种因素影响，如组蛋白修饰、DNA甲基化、miRNAs等，目前在传统的中草药中，复方药物含有多种有效成分，可作用于多靶点，从多方位对肝纤维化进行防治。

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是由不同致病因素(遗传、环境或继发于其他肺部疾病等)所致的急、慢性肺疾病的共同结局，其病理特点是肺部弥漫性炎症所致肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积(李先伟等,中国应用生理学杂志,2017.33(1):16-21)。肺纤维化病理过程基本清楚，分早期损伤、炎症免疫反应、成纤维化三个阶段，每个阶段的参与因子也逐步确定，但各参与因子的具体作用机制尚不明了。一般肺脏早期损伤之后有肺泡炎，炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，逐渐形成纤维化肺，临床表现为患者呼吸困难、呼吸衰竭。

肾纤维化是由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。从目前的研究来看肾纤维化可受多种信号通路调节，例如在非免疫促纤维化过程中，Wnt1是一种信号蛋白，与F蛋白家族的G蛋白偶联受体和LRP共同受体结合，激活Wnt/-catenin通路并诱导多种靶基因，包括结缔组织生长因子，从而促进纤维化过程(Clevers,H.and R.Nusse,Cell,2012.149(6):1192-1205)。