[发明专利]胡椒碱在制备sEH抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及中药化学和分子生物学技术领域，公开了胡椒碱在制备sEH抑制剂中的应用，所述胡椒碱用式(I)所示，酶动力学活性测试及药效团结果显示：胡椒碱具有较好的抑制sEH活性作用。此化合物毒副作用小，水溶性好。基于可溶性环氧化物水解酶的作用原理，本化合物有预防和治疗消化性溃疡等消化道疾病的功效，可用于制备sEH抑制剂。

技术领域

本发明涉及中药化学和分子生物学技术领域，具体涉及从胡椒中分离得到的胡椒碱在制备sEH抑制剂中的应用。

背景技术

目前，消化性溃疡(Peptic ulcer disease，PUD)这一消化道疾病在我国已成为普遍的公共卫生问题。消化性溃疡是一种常见的多发性疾病，全球范围内发病率约4％(NajmW I.Peptic ulcer disease[J].Primary Care Clinics in Office Practice,2011,38(3):383-394.)，可发生于不同年龄，十二指肠溃疡多见于青少年，胃溃疡多见于中老年人(陈灏珠,林果为等.实用内科学[M].上海:复旦大学出版社,2010:1981.)。数据统计，2015年全球约有8740万人被确诊患上此病，并导致267500人死亡(Collaborators G 2MM.Global,regional,and national levels of maternal mortality,1990-2015:asystematic analysis for the Global Burden of Disease Study

2015[J].Lancet,2016,388(10053):1775-1812.)。虽然与其他疾病相比，PUD死亡率并不高，但会给患者的生活和劳动带来极大的不便，且任何治疗方案都不可能做到100％的根除(调查协作组.中国消化性溃疡治疗现状调查报告[J].中华消化杂志,2007,27(2).)。研究显示，慢性溃疡若不及时治疗，溃疡边缘粘膜上皮因受长期刺激，逐渐发展为不典型增生以致发生癌变。尽管消化道疾病在诊治方面已有可观的研究成果，但发现此类疾病新的治疗途径和药物依旧是当下研究的一大热点。

可溶性环氧化合物水解酶(soluble epoxide hydrolase,sEH)是在自然界之中的哺乳动物体内起到不可替代作用的一种酶，其特点是对脂质环氧脂肪酸有着很高的选择性。研究表明，sEH在哺乳动物体内主要存在于肝脏，肾脏，肠道，大脑和脉管系统之中。环氧二十碳三烯酸(EETs)是花生四烯酸的生物活性代谢产物，sEH可作为哺乳动物体内的一种高效催化剂催化EETs使其代谢失活，使之转化为与反应物相对应的二羟基二十碳三烯酸(DHETs)。具有强大的生物活性的EETs能够参与多种生理功能发生的过程，其在哺乳动物的机体内能够起到舒张血管、降低血压等功能，并在炎症性肠病、慢性消化性溃疡、败血症等许多疾病中发挥抗炎作用。

在此原理上，通过抑制sEH酶活性，提高机体内EETs水平和活性的方式就可以缓解和治疗消化性溃疡、慢性胃炎等多种消化道疾病。正因为此，寻找潜在的有效的sEH抑制剂作为药品，用于治疗高血压、疼痛、炎症性疾病等已成为研究的一大热点。我国中南大学的许丹焰、中国科学院上海药物研究所的龙亚秋教授就正在将研究的重心转向sEH抑制剂的研究与开发。而国外企业如Merck公司先后开发了四类sEH抑制剂，辉瑞和日本住友制药也在这一领域有所进展。现今，寻找新型有效的sEH抑制剂无疑成为消化道疾病和消炎镇痛新药研发的一个重要方向。

胡椒是我国传统中药，药用历史悠久。其始载于《新修本草》“胡椒生西戎，形如鼠李子，调食用之，味甚辛辣。”胡椒味辛，性热，归胃、大肠经，具有温中下气、消痰解毒的功效。现代医学研究表明，胡椒可用于治疗消化不良、咳嗽、支气管炎、腹痛腹泻等症状。胡椒碱是从胡椒中提取出的化合物，也是其主要的活性成分。胡椒碱在生物医药方面具有抗氧化、镇静抗惊厥、降血脂、抗抑郁、抗肿瘤以及对胃肠疾病较好的抗炎作用。近年来胡椒碱的生物活性和药理作用被广泛研究，但其中大多是通过免疫学角度进行的对消化道疾病及各类炎症的研究，至今尚未有其作为可溶性环氧化合物水解酶抑制剂的研究和报道。

发明内容