[发明专利]一种CT可视化与黏膜粘附型双功能微胶囊及制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种CT可视化与黏膜粘附型双功能微胶囊及制备方法及其应用，利用化学接枝的方法制备儿茶酚修饰的儿茶酚化壳聚糖；随后采用低浓度海藻酸和硫酸钠溶液为喷入液，以氯化钡溶液为接收液通过一步静电喷雾法制备内含硫酸钡的海藻酸微球；而后利用儿茶酚化壳聚糖对海藻酸微胶囊进行多层表面包覆，得到壳聚糖/海藻酸微胶囊复合体；与柠檬酸三钠溶液混合，得到微胶囊。本发明制备的微胶囊具有优异的黏膜粘附特性和CT造影双功能，且在制备口服药物制剂、口服营养素制剂或口服益生菌制剂中有应用。

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种CT可视化与黏膜粘附型双功能微胶囊及制备方法及其应用。

背景技术

微胶囊是指一种具有聚合物壁的微型容器或包装物。其大小一般为5-200μm不等，形状多样，取决于原料与制备方法。其中，被包埋的物质称为芯材，包埋芯材实现微囊胶化的物质称为壁材。微胶囊的制备方法主要包括喷雾干燥、原位聚合、乳液交联和有机溶剂相分离法。

近年来，微胶囊制备技术和应用领域得到飞速发展。微胶囊的网状结构壁能够稳定缓释药物，缓解药物对机体的损伤，减少药物胃部刺激等特点。由于其良好的生物降解性和生物相容性，已在益生菌口服给药等领域得到广泛应用，并取得了良好的应用效果。然而，微胶囊作为益生菌载体在口服给药过程中，由于缺乏有效粘附，肠道滞留时间短，往往导致外源性益生菌定殖效率低，严重影响其治疗效果。同时，由于缺乏有效非侵入式监测手段，无法实时观测与评价外源性益生菌在肠道内的滞留与定殖情况。鉴于此，开发高效粘膜粘附和非侵入式实时成像功能的微胶囊具有重要的基础研究与临床应用价值。

钡餐造影即消化道钡剂造影，是指用硫酸钡作为造影剂，在X射线照射下显示消化道有无病变的一种影像学检查方法。用于消化道检测的钡餐是硫酸钡的悬浊液，应为它不溶于水和脂质，所以不会被肠胃道粘膜吸收，因此对人基本无毒。硫酸钡系高密度肠胃造影剂，其制品的密度高于周围组织，通过口服或注射后可与周围组织形成对比，增强CT影像观察效果。

儿茶酚也称为邻苯二酚，近年来研究表明在贻贝粘附在潮湿岩石表面过程总发挥重要作用。贻贝分泌的丝足蛋白具有广泛的粘附性，韧性和耐水性，主要由儿茶酚和赖氨酸组成。由于其独特的分子结构和作为蛋白质之间的界面中间体，介导蛋白质之间的共价交联以及底物的其他特性可用于与粘合材料相互作用。另外，它具有良好的生物降解性和生物相容性。鉴于这些优良特性，儿茶酚近来被广泛用于开发黏膜粘附性功能材料。

发明内容

本发明的一个目的在于制备一种具有优良黏膜粘附性的微胶囊，用于肠道给药，尤其是外源性益生菌肠道递送与定殖。依据仿生学原理，模拟贻贝粘附潮湿岩石表面的特性，将介导这一粘附特性的主要功能性分子儿茶酚通过壳聚糖转嫁到微胶囊外表面，试图实现功能化微胶囊对肠道粘膜的有效粘附，促进益生菌在肠道的定殖与生长。同时，微胶囊对益生菌的有效包裹进一步增强益生菌对外部不良环境(如胃酸环境)的抵抗能力。

本发明的另一个主要目的在于赋予微胶囊可体内实时造影的功能，实现其可非侵入式成像示踪的作用。本发明采用静电喷雾一步法实现海藻酸微球与硫酸钡纳米簇的形成。在此过程中，二价钡离子起到双重作用。一是起到交联海藻酸形成凝胶的作用。并在随后的柠檬酸钠液化的过程中被除去，避免游离钡离子存在的潜在生物毒性。二是起到与喷入液硫酸钠反应生成不溶于水的硫酸钡纳米簇的作用，实现对X射线的高效衰减起到CT造影的功能。

为达到上述目的，本发明提供了一种双功能微胶囊，所述微胶囊以钡离子交联的海藻酸为囊，囊内和囊外表面分布硫酸钡结晶，囊外表面还接枝有壳聚糖、海藻酸钠、儿茶酚化壳聚糖。

同时，本发明还提供了一种CT可视化与黏膜粘附型双功能微胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)儿茶酚化壳聚糖的制备：

(1.1)将壳聚糖溶于冰醋酸溶液中；

(1.2)将3,4-二羟基苯丙氨酸溶液加入步骤(1.1)中得到的壳聚糖溶液中并不断搅拌；