[发明专利]ROCK抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种ROCK抑制剂‑二氯乙酸复盐或其药学上可接受的盐，它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防和/或治疗肺动脉高压、缺血性脑卒中、蛛网膜下腔出血等心脑血管疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种ROCK抑制剂-二氯乙酸复盐，具体涉及一种ROCK抑制剂-二氯乙酸复盐，它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，属于药学技术领域。

背景技术

Rho激酶(Rho associa ted kinase，ROCK)，是参与细胞有丝分裂粘附、细胞骨架调整、肌肉细胞收缩、肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象的重要酶。自1996年以来，已发现的ROCK分为ROCK I(ROCKβ)和ROCK II(ROCKα)。前者主要存在于非神经组织如心脏、肺、骨胳肌等细胞；后者主要存在于中枢神经系统，如海马锥体神经元、大脑皮质、小脑浦肯野细胞等。Rho激酶(ROCK)在血管平滑肌细胞收缩、细胞迁移、增殖以及凋亡等多项细胞功能中具有重要的细胞内信号转导作用。在多种心血管疾病中都发现了Rho激酶异常活化，如动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、肺动脉高压和心肌肥厚等。研究表明，慢性缺氧和野百合碱所致大鼠肺动脉高压模型以及严重肺动脉高压患者肺组织和肺动脉中Rho激酶活性均显著增高。

法舒地尔[六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4–二氮杂卓，Fasudil，又名HA1077]，是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。做为一种新型、高效的血管扩张药，法舒地尔可以有效缓解脑血管痉挛，改善蛛网膜下隙出血(SAH)患者的预后，自1996年法舒地尔在日本上市以来，其对于肺血管的作用一直受到研究者的广泛关注，大量的动物实验和临床研究均表明法舒地尔可以：1)激活内源性的神经干细胞促进脑组织修复；2)增加星状胶质细胞刺激因子；3)抑制细胞内钙离子的释放；4)舒张脑部血管；5)保护神经细胞和改善伸进功能；6)促进轴突的再生。因此法舒地尔也用于缺血性脑卒中的治疗。此外，法舒地尔也能够安全有效地治疗肺动脉高压。ROCK抑制药法舒地尔可以渗透入血管平滑肌细胞，在正常或病理情况下都能与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点，特异地阻断Rho激酶活性。目前盐酸法舒地尔抗PAH处于II期临床研究阶段。

此外，ROCK抑制剂还有上市用于治疗青光眼的Ripasudil和Netarsudil。

发明内容

目的：本发明提供一种ROCK抑制剂-二氯乙酸复盐、其制备方法及医药用途。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一类化合物，为ROCK抑制剂-二氯乙酸复盐。

进一步的，所述ROCK抑制剂选自法舒地尔、Netarsudil、Ripasudil。

具体的，所述化合物为法舒地尔二氯乙酸盐，结构式如下：

法舒地尔二氯乙酸盐的制备方法为：

取适量法舒地尔置于反应容器中，加入适量反应溶剂混合，得法舒地尔与反应溶剂的混合液；

在反应温度0-100度下边搅拌边加入适量的二氯乙酸到上述混合液中，滴完后继续搅拌一段时间，得反应液；

然后将反应液减压浓缩出去溶剂，洗涤、重结晶，即得法舒地尔二氯乙酸盐。

优选的制备过程中，反应温度为室温，反应溶剂为水，加入的法舒地尔与二氯乙酸的摩尔比为1:1.5，重结晶溶剂为异丙醇。

具体的，所述化合物为Netarsudil二氯乙酸盐，结构式如下：