[发明专利]一种可降解PLK1和BRD4蛋白的化合物及其应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可以靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物，及其药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备PLK1和BRD4蛋白抑制和降解剂，及其用于作为治疗剂特别是作为治疗和/或预防癌症中的用途。本发明所述的化合物及其药学上可接受的盐结构如下：其变量如权利要求和说明书所述。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种可以靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物，及其药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备PLK1蛋白和BRD4蛋白抑制剂及其用于治疗和/或预防肿瘤中的应用。

背景技术

泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathway，UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。UPP由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、蛋白酶体及其底物(蛋白质)构成。UPP特异性降解蛋白质的过程分两个阶段：(1)蛋白底物泛素化：泛素分子由APP提供能量，被E1激活转移到E2，然后经E3与特异性蛋白底物结合；(2)蛋白底物降解：被泛素化的蛋白分子能够被蛋白酶体识别，并进入蛋白酶体降解成短链的多肽分子。

PROTACs技术是利用一种双功能小分子将目标蛋白和细胞内的E3拉近，从而导致目标蛋白质的降解。PROTACs包含三部分功能结构：(1)可以与蛋白底物相结合的部分；(2)能够与E3相结合的部分；(3)前两部分的连接链。在细胞内PROTACs可以同时与靶蛋白及E3结合，使本来不能与E3结合的靶蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。

研究证明沙利度胺类药物(沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)可以结合到CRBN蛋白上，CRBN能与损伤DNA结合蛋白1(damaged DNA binding protein 1,DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)、cullins 1调控子(Roc1)结合起来，形成E3泛素连接酶复合物CRL4。该复合物利用泛素来标记特定的蛋白，随后水解这些蛋白。

本发明在参考文献的基础上，选用沙利度胺类似物作为PROTACs中与E3连接酶进行结合的部位，选用不同连接链将其于同时具有PLK1和BRD4蛋白酶抑制剂活性的结构相连接构建PROTACs，同时化合物针对多靶点可降低其抗肿瘤活性的耐药性。体外PLK1和BRD4蛋白酶抑制活性、体外抗肿瘤活性测试及体外PLK1和BRD4蛋白降解活性表明，该类靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物(PROTACs)可将PLK1和BRD4靶向蛋白降解，具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的PLK1和BRD4抑制作用。

发明内容

本发明目的在于提供一种可以泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物。具体为具有邻苯二甲酰亚胺片段的化合物及其制备方法，以及该类化合物作为PLK1和BRD4蛋白抑制和降解剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。

本发明设及通式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基；

X选自NH或CH₂；

Y选自CH₂或CO羰基；

A选自以下连接链：

n为1-20或n为1-10。

除非另外指出，本发明所用的术语C1-C6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、直链或直链的C5烷基、直链或直链的C6烷基；C3-C6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或带有支链的环丙基、环丁基、环戊基。

本发明的典型化合物包括，但不限于：