[发明专利]一种药物化合物应用

说明书

本发明公开了LSD1抑制剂在制备药物中的用途。LSD1抑制剂可以逆转Utx缺失所致细胞分化异常，缓解/抑制肿瘤细胞的增殖，发挥治疗肿瘤疾病的作用。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的应用，特别是化合物SP2509在治疗肿瘤疾病中的应用，属于生物医药领域。

背景技术

表观遗传因子是造血系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。例如，TET2、DNMT3A、IDH1/2等基因功能障碍会导致了造血干细胞和祖细胞(HSPC)的分化受阻，进而引发白血病。我们研究发现混合谱系白血病蛋白3(MLL3，官方命名KMT2C)是染色体7q上的肿瘤抑制因子。HSPC中Mll3单倍剂量不足(Haploinsufficiency)致使正常HSPC细胞分化功能受损，最终导致MDS样表型。Mll3/4、H3K4单甲基化-、二甲基化-转移酶和X染色体上重复的转录三十四肽(UTX)与其他组分一起构成了COMPASS样复合物。UTX是H3K27去甲基化酶。因此，COMPASS样复合物可以通过同时修饰H3K4和H3K27来增强靶基因的转录表达。

在血液肿瘤和实体癌症患者体内，也经常检测到UTX突变。在大约10％慢性粒单核细胞白血病(CMML)和CMML衍生的急性髓性白血病(AML)患者，20％ALL患者中检测到UTX突变。UTX对多种生物过程至关重要，包括胚胎形成、干细胞自我更新和后发育。UTX缺乏本身或与其他驱动因素的组合，可导致恶性骨髓瘤和淋巴瘤。UTX敲除也可以导致胰腺癌或肺部肿瘤。因此，UTX是多种癌症的推定抑制因子。在造血系统中，UTX是正常造血功能所必需的基因。UTX缺失会影响细胞分化，导致LT-HSC和ST-HSC的比例和绝对数量增加。

促细胞分化疗法已被批准用于造血系统恶性肿瘤，例如全反式维甲酸和三氧化二砷用于急性早幼粒细胞白血病(APL)。鉴于UTX在调节HSPC分化中的关键作用，我们假设通过缓解UTX缺陷所致细胞分化阻滞，可以治疗UTX突变患者的病症。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中对于肿瘤疾病治疗效果不佳，愈后表现很差的问题，提供一种药物化合物的应用，用于肿瘤或癌症的药物制备当中。

为了实现上述发明目的，本发明提供一种技术方案：

LSD1抑制剂在制备药物中的用途。

UTX可能是通过COMPASS样复合物促进细胞分化相关基因和肿瘤抑制因子的表达，调节细胞分化，同时UTX能够促进H3K4甲基化水平提高。在UTX缺失细胞中，LSD1(H3K4去甲基化酶)的抑制剂能够帮助LSD1靶基因的H3K4甲基化水平恢复平衡，缓解细胞分化阻滞。

进一步，所述LSD1抑制剂是SP2509。在LSD1抑制剂中，经过我们对表观遗传药物库筛选，发现SP2509能够特异性地促进UTX缺失的HSPC细胞分化，且对于正常的野生型HSPC细胞基本没有影响。

而且，SP2509对UTX突变的AML细胞具有相似的作用，能够有效延长UTX突变所致白血病小鼠寿命。优选地，化合物SP2509在治疗肿瘤疾病的药物制备中的应用。SP2509通过促进Utx缺失的HSPC细胞分化，实现对于肿瘤细胞增殖干预，实现基因表达层面的调整控制，发挥治疗肿瘤疾病的作用。SP2509对于促进细胞分化和/或降低细胞干性具有显著调节作用，能够发挥治疗肿瘤疾病的作用。

进一步，所述药物是治疗肿瘤疾病、遗传疾病的药物。

进一步，所述肿瘤疾病是实体肿瘤、血液肿瘤疾病。

优选地，所述实体肿瘤是膀胱癌(特别是Utx缺失的膀胱癌)、腺样囊性癌、成神经管细胞瘤、前列腺癌、肺癌、食管癌、胶质瘤等肿瘤疾病。优选地，所述血液肿瘤是指慢性粒单核细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、T淋巴细胞白血病、B淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾肉瘤样癌、骨髓增生综合征、急性髓细胞性白血病。