[发明专利]一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法

说明书

本发明提供了一种1,2,3‑三氮唑类化合物的连续合成方法。该连续合成方法包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3‑三氮唑类化合物。本申请的连续合成方法采用连续反应设备实现叠氮类化合物与乙炔的Huisgen环加成反应，相比于传统釜式反应，由于单位时间内参与反应的乙炔的量大大减少，安全风险得到极大地降低。使反应原料在流经连续反应设备时发生反应，由于局部反应原料中催化剂的浓度大大提高，因此大大缩短了反应时间，显著提高了生产效率。反应完毕后所得产物经过简单蒸馏除去溶剂即可得到产品，后处理操作简单。

技术领域

本发明涉及1,2,3-三氮唑的合成技术领域，具体而言，涉及一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法。

背景技术

含氮杂环化合物具有重要的应用价值和良好的生物活性，已有许多杂环化合物被开发为新药和农药品种，其合成、结构优化及开发研究，是当前有机化学和农药化学的研究重点。唑类化合物是最大的临床使用抗真菌药物。含有1,2,3-三氮唑的化合物显示出多样的生物活性，例如抗过敏、抗菌、抗病毒、抗结核等。

关于1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，现有技术主要有两种，一种是由烷基或酰基卤代物与1H-1,2,3-三氮唑发生取代反应得到(见Wang,X.；Zhang,L.；Krishnamurthy,D.；Senanayake,C.H.；Wipf,P.Org.Lett.2010,12,4632-4635.)，反应式如下：

但由于三氮唑有N-1和N-2两个反应位点，取代反应往往生成N-1取代和N-2取代两种混合物，区域选择性较差，异构体难以分离，收率较低。

另一种是由叠氮化合物与乙炔发生Huisgen环加成反应得到(见Wu,L.-Y.；Xie,Y.-X.；Chen,Z.-S.；Niu,Y.-N.；Liang,Y.-M.Synlett 2009,9,1453-1456.)，反应式如下：

由于乙炔气体极易燃烧爆炸，在传统釜式反应中存在极大的安全风险，对设备要求也高，不适合于工业化大生产。同时，上述反应在传统釜式工艺反应时间长，往往需要十几个小时甚至几天，生产效率较低。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，以解决现有技术中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种1,2,3-三氮唑类化合物的连续合成方法，包括：将包括叠氮类化合物和乙炔的反应原料连续地送入连续反应设备中，并使二者在连续反应设备中进行连续性的Huisgen反应，得到1,2,3-三氮唑类化合物。

进一步地，上述叠氮类化合物具有以下通式其中R和R’各自独立地选自直链烷基、支链烷基、取代芳基、非取代芳基、取代杂环、非取代杂环和环状烷基中的任意一种。

进一步地，上述叠氮类化合物和乙炔的摩尔比为1:1～30。

进一步地，上述连续反应设备中具有催化剂，催化剂选自单质铜、铜合金、五水合硫酸铜、无水硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸铜与甲苯的络合物、以及上述铜盐与离子交换树脂形成的负载催化剂中的任意一种，优选催化剂相对于叠氮类化合物的摩尔比例为0.001～0.5:1，更优选为0.01～0.05:1。