[发明专利]苯并噻唑类化合物及其在制备细菌生物膜抑制剂中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了一种苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用。该苯并噻唑类化合物的结构式如式I所示，其中Ar为取代苯环五元含氮杂环、六元含氮杂环、吲哚基或取代吲哚基团；其中R为‑H、‑F、‑Br、‑NO₂、‑NH₂、‑N(CH₃)₂、4‑甲基哌嗪‑1‑基、4‑吗啉基、‑OH或‑OCH₃；本发明以2‑甲基苯并噻唑为先导化合物，进行修饰和改造，设计合成了一系列苯并噻唑类化合物，所得化合物对细菌信号分子c‑di‑GMP聚集诱导活性更好、毒副作用更小、安全性更高，可应用于制备细菌生物膜抑制剂，尤其是铜绿假单胞菌生物膜抑制剂，且当Ar为3位取代吲哚时，诱导活性明显优于阳性对照化合物。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种苯并噻唑类化合物及其制备方法以及在制备基于诱导3’,5’-环二鸟苷(c-di-GMP)形成功能缺失型G-四链体策略的细菌生物膜抑制剂中的应用。

背景技术

细菌耐药问题日益突出，每年约有1600万病人直接死于细菌感染。研究发现，其中超过70％的恶性感染与细菌形成生物膜耐药有关。细菌生物膜是指细菌附着到某个实体表面后通过分泌粘性胞外基质并在其中生长繁殖而最终形成的具有高度构造性的包裹复合物。细菌形成生物膜后，可通过限制药物渗透使药物在生物膜内无法达到有效抑菌浓度，或是通过形成厌氧环境并产生厌氧菌、影响生物膜内pH值以影响药物的解离度等机制降低抗生素的抑菌效能，明显增强细菌的耐药性。因此，抑制细菌生物膜形成，降低细菌耐药性，提升抗生素的抑菌效能，有望缓解细菌耐药问题。

细菌生物膜形成主要受细菌群体感应系统(quorum sensing，QS)，GacS/GacA和RetS/LadS信号转导系统，以及3’,5’-环二鸟苷(c-di-GMP)调控系统这三大系统调控。由于细菌群体感应系统的研究最为完善，目前基于细菌生物膜形成调控系统的生物膜抑制剂的研发主要集中于细菌群体感应系统，包括利用信号分子AHLs及PQS类似物竞争性地抑制相应转录因子(lasR、rhlR及pqsR)的激活作用，利用信号分子降解酶水解信号分子等策略。但是，经过近20年的努力，目前尚无细菌群体感应抑制剂成功应用于临床。随着研究的深入，人们认识到细菌内的第二信使3’,5’-环二鸟苷(c-di-GMP)水平对细菌生物膜形成能力具有更直接影响，高c-di-GMP水平会诱使细菌选择群聚生存方式，显著促进生物膜形成。

最新研究表明，c-di-GMP在一价阳离子如K⁺存在的条件下可形成G-四链体高级结构，更重要的是，c-di-GMP只有以单体及二聚体形式存在时才能与相应的靶蛋白结合发挥信使功能，聚集成G-四链体后，则不能与靶蛋白发生相互作用从而丧失信使功能，从而大大降低细菌生物膜的形成。本发明所设计合成的分子可直接作用于信号分子c-di-GMP本身，通过诱导其形成功能缺失型G-四链体，间接降低其有效浓度，从而对细菌信使分子c-di-GMP相关表型造成影响，具有开发成抗生物膜药物的潜力。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种苯并噻唑类化合物，该化合物可直接作用于信号分子c-di-GMP本身，通过诱导其形成功能缺失型G-四链体，间接降低其有效浓度，从而对细菌信使分子c-di-GMP相关表型造成影响，具有开发成抗生物膜药物的潜力。

本发明另一目的在于提供上述苯并噻唑类化合物的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述苯并噻唑类化合物在制备细菌生物膜抑制剂中的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种苯并噻唑类化合物，其具有式Ⅰ所示结构：

其中，Ar为取代苯环或者芳香杂环；