[发明专利]一种紫杉醇前药及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种紫杉醇前药及其制备方法和应用，本发明提供的紫杉醇前药(TCO‑PTX)相比于化疗药物紫杉醇(PTX)，通过反式环辛烯醇(TCO)对紫杉醇的药物活性位点进行改性，能够显著降低药物对正常细胞或组织的毒性；改性单元为反式环辛烯醇，结构明确；且当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，紫杉醇前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的前药激活反应，释放活性药物分子，或偶联到纳米组装体后作为缓释纳米药物，最终实现杀灭肿瘤细胞而不引起药物副作用的目的；此外，紫杉醇前药的制备方法简单、收率及化学纯度高。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种紫杉醇前药及其制备方法和应用，尤其涉及一种可在肿瘤内特异性激活的紫杉醇前药及其制备方法和应用。

背景技术

化疗药物通常具有较大的毒副作用，这限制药物用量及其适用范围，可能导致癌症复发或转移。紫杉醇(Paclitaxol,PTX)是一种从红豆杉树皮分离提纯的天然次生代谢产物，在临床上具有良好的抗肿瘤效果，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有较好疗效。紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物之一。但是，紫杉醇具有引起过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性等不良反应，甚至危及患者生命，所以紫杉醇的药物副作用应该引起极高的重视。采用前药激活策略，将具有较好抗癌效果而又存在较大毒副作用的紫杉醇原药，经过化学结构修改制成紫杉醇前药，前药具有较低的化学毒性，在体内经过化学或酶等作用分解释放出原药发挥药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又可以克服原药的毒副作用。

生物正交反应(Bioorthogonal reaction)是指一类可以在活体细胞内进行并且对生命体本身不产生影响的化学反应。目前，基于反式环辛烯醇 (Trans-cyclooctene，TCO)和四嗪(Tetrazine)的逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应 (Diels-Alder reaction)，反应速度快、特异性强，是一类发展迅速的生物正交反应，可以较好的适用于活体内前药激活策略。

CN100361985A公开了一种可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法，该前药由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇前药。该前药具有两亲性，因而能够制成水基制剂，克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点，但是此方法改性的紫杉醇前药并不能显著降低紫杉醇的药物副作用。

目前，尚没有利用反式环辛烯醇改性紫杉醇制备紫杉醇前药的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种紫杉醇前药及其制备方法和应用，以达到降低药物毒副作用的目的，最终实现安全有效的抗肿瘤作用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种紫杉醇前药，其特征在于，所述紫杉醇前药包括剪切型TCO轴向异构体-紫杉醇(TCO_dax-PTX)、剪切型TCO平面异构体-紫杉醇(TCO_deq-PTX)、偶联型TCO轴向异构体-紫杉醇(TCO_lax-PTX)或偶联型TCO 平面异构体-紫杉醇(TCO_leq-PTX)中的任意一种，结构如下所示：

本发明提供的紫杉醇前药改性单元为反式环辛烯醇，其结构明确。当肿瘤细胞预先富集含有四嗪的纳米组装体时，紫杉醇前药会在肿瘤细胞中发生快速特异性的生物正交剪切或偶联反应。对于剪切型TCO改性得到的紫杉醇前药， TCO被快速去除而释放原药紫杉醇；对于偶联型TCO改性得到的紫杉醇前药， TCO能够连接到纳米组装体而得到纳米紫杉醇，这种纳米药物随时间被细胞降解而释放原药紫杉醇，可以作为缓释型纳米药物。更重要的是，本发明提供的紫杉醇前药能够显著降低原药紫杉醇对细胞的毒性，进而缓解化疗药物的毒副作用。