[发明专利]一种制备比拉斯汀的方法

权利要求书

1.一种制备原料药比拉斯汀的方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物Ⅰ加入水中，0-5摄氏度下经碱作用，相转移催化剂催化，与对甲苯磺酰氯缩合得到化合物Ⅱ；（2）将化合物Ⅱ加入水中，加入相转移催化剂和弱碱，加入化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑在60-100摄氏度条件下搅拌反应得到化合物Ⅲ；所述弱碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钙，碳酸镁，碳酸钡，碳酸铯，三乙胺，二乙胺，乙二胺，丙二胺，丁二胺，乙醇胺，丙醇胺或丁醇胺；（3）化合物Ⅲ加入到强极性非质子性溶剂中，加入强碱、相转移催化剂和乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯，-20-60℃搅拌反应5-8小时，得到化合物Ⅳ；所述乙二醇单乙醚对甲苯磺酸酯按每批加入后温度升温小于5℃的条件分批加入；强极性非质子性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；强极性非质子性溶剂用量为原料化合物Ⅲ质量的1-2倍；强碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；（4）化合物Ⅳ加入到有机酸水溶液中，加热回流1-3小时，得中间态水解物，将中间态水解物补加水，加入氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾至饱和，加热回流1-3小时，生成比拉斯汀钠盐，溶剂萃取，回收溶剂，加水，调节水pH值到中性得到比拉斯汀；有机酸水溶液中的酸选自：乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、苹果酸或琥珀酸；萃取溶剂选自：二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，乙腈，四氢呋喃或甲苯；

化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式如下：

、、、。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，相转移催化剂选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、聚乙二醇二甲醚、聚乙二醇二乙醚、18冠6、15冠5或环糊精。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，相转移催化剂选自：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二乙醚，18冠6，15冠5或环糊精；化合物Ⅱ与化合物2-（4-哌啶基）1-H-苯并咪唑的反应温度为60-80℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中相转移催化剂选自：四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化胺，苄基三乙基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，聚乙二醇二甲醚，聚乙二醇二乙醚，18冠6，15冠5或环糊精；反应温度-20 -60℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物Ⅳ加入有机酸水溶液，有机酸水溶液质量为原料化合物Ⅳ质量的1-3倍，有机酸水溶液中酸质量为水质量的20-50%；所述将中间态水解物补加水的量为原料化合物Ⅳ质量的2-3倍。