[发明专利]蛋白质与药物结合自由能的计算方法、系统、设备及介质

说明书

本公开公开了蛋白质与药物结合自由能的计算方法、系统、设备及介质，构建蛋白质与药物的结合自由能的函数，所述蛋白质与药物结合自由能的函数为蛋白质与药物复合物的结合自由能与静电项、极性溶剂化能项、范德华项、非极性溶剂化能和相互作用熵的函数关系；采集训练集中每个蛋白质与药物复合物的各能项，利用训练集中每个蛋白质与药物复合物的各能量项和每个蛋白质与药物的实验值，对蛋白质与药物的结合自由能的函数的进行多元线性拟合，得到蛋白质与药物的结合自由能的函数；将待测试的蛋白质与药物复合物各能量项输入到训练好的蛋白质与药物的结合自由能的函数中，输出蛋白质与药物的结合自由能。

技术领域

本公开涉及一种蛋白质与药物结合自由能的计算方法、系统、设备及介质。

背景技术

本部分的陈述仅仅是提到了与本公开相关的背景技术，并不必然构成现有技术。

生物分子之间的相互作用，如受体-配体、抗原-抗体、DNA-蛋白、糖-凝集素、RNA-核糖体等，在很大程度上决定着生物的生理功能，如自我复制、新陈代谢和信息处理等。因此，研究生物分子之间的识别原理在生物学中起着至关重要的作用。其中，蛋白质与药物的结合是药物设计和药物相互作用的核心，同时，它在生物医学中的实验领域和计算领域中具有直接的医学研究意义和应用价值。特别是在虚拟筛选中，通过研究靶标蛋白与药物之间的相互作用方式，利用已有的方法对药物的结合能力进行评价，最终挑选出结合能力较强的药物。

据发明人了解，一般而言，我们用结合自由能来描述两者之间的结合亲和力。目前，能够准确计算结合自由能的方法是自由能微扰(FEP)和热力学积分(TI)，然而这两中方法所带来的计算成本往往令人望而却步，而且，由于上述方法需要模拟复合物的多种非物理中间态，导致所计算的结果很难达到收敛状态。线性相互作用能(LIE)方法也是一种经典的方法，它是利用相互作用能和可调参数来估算结合自由能,但这种方法仅适用于具有类似相互作用机制的复合物，因此它的普适性比较差，且计算成本非常的高。

另一种较常见的方法是分子力学/泊松-波尔兹曼表面积(MM/PBSA)，MM/PBSA方法是一种结合了分子力学与连续介质模型计算自由能的方法，与FEP和TI方法相比，这个方法仅仅需要对靶点和药物结合和非结合两个状态进行相空间遍历，而不需要考虑中间态，因此计算量大大减少，所以较为常用。在MM/PBSA中，通常用正则振动(Nmode)方法来近似计算熵变。该方法采用谐振子近似，这种近似将平移、转动和振动视为非耦合的，从而计算平移、转动和振动的贡献。由于计算量巨大，因此非谐贡献往往被忽略。

此外，有研究发现，在相同的轨迹中，振动熵的变化甚至达到5kcal/mol[Kuhn,B.；Kollman,P.A.Binding of a Diverse Set of Ligands to Avidin and Streptavidin:AnAccurate Quantitative Prediction of Their Relative Affinities by aCombination of Molecular Mechanics and Continuum SolventModels.J.Med.Chem.2000,43,3786-3791.]。因此，很多研究人员选择忽略熵对结合自由能的贡献，从而使得最终结果往往更加不令人信服。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本公开提供了蛋白质与药物结合自由能的计算方法、系统、设备及介质；

第一方面，本公开提供了蛋白质与药物结合自由能计算方法；

蛋白质与药物结合自由能计算方法，包括：

构建蛋白质与药物的结合自由能的函数，所述蛋白质与药物结合自由能的函数为蛋白质与药物复合物的结合自由能与静电项、极性溶剂化能项、范德华项、非极性溶剂化能和相互作用熵的函数关系；