[发明专利]含有莫达非尼的组合物用于治疗抑郁症的应用

说明书

本发明提供了莫达非尼与帕罗西汀的组合用于治疗抑郁症的应用。其中，所述抑郁症伴有认知功能损伤，优选的莫达非尼与帕罗西汀的质量比为0.01:1至0.1:1。本发明提供的这种组合可显著改善发作期抑郁症的症状，并且同时改善认知功能损伤，特别是增强学习和记忆能力，另外在改善抑郁和改善认知方面具有协同增效作用。

技术领域

本发明涉及莫达非尼的组合物用于治疗抑郁症的应用，特别是莫达非尼与帕罗西汀的组合用于治疗伴有认知功能损伤的抑郁症。

背景技术

抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）是以显著而持久的情绪低落、思维迟缓和精神运动性抑制为特征的一种精神障碍。抑郁发作以与处境不相称的心境低落为主，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵，严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状，某些病例的焦虑与运动性激越很显著。抑郁症在全球范围内已成为严重影响生活质量的一大精神疾病。

目前治疗抑郁症的药物主要有：三环类抗抑郁药（TCA），如阿米替林等；单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如苯乙肼，以及新型的选择性抑制剂吗氯贝胺等；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰等；选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），如文拉法辛、度洛西汀等；5-羟色胺受体拮抗和5-羟色胺再摄取抑制剂（SARI），如曲唑酮；选择性5-羟色胺再摄取激活剂（SSRA），如噻奈普汀；去甲肾上腺素能及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA），如米氮平；去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），如安非他酮等；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI），如瑞波西汀。这些药物在有效性和安全性方面各有特点，但是主要针对的还是抑郁症的情绪障碍。

人们已经发现部分抑郁症患者出现严重的认知损害，对于患者的社会交往、家庭生活和学习工作产生重大的影响。抑郁症患者认知功能损害的临床表现包括执行功能障碍、记忆障碍、注意力障碍、反应时间延迟等等。其发病机理尚不明确，存在多种假说，例如努力加工假设与认知速度假设（认为抑郁症认知功能障碍主要与自动加工任务中信息处理速度减慢有关）、海马功能不足假说、皮质醇浓度改变假说、额-顶叶神经回路和默认模式网络功能紊乱假说、以及额叶皮质下神经环路障碍假说等等。

然而，有报道一些抗抑郁药会加重认知功能损害。如三环类抗抑郁药由于H1受体的镇静作用阻碍感觉运动信息的产生，抗胆碱能作用限制记忆信息即时使用、限制信息转化成长期记忆、限制信息的检索、加重记忆损害。还有文献报道，与其他SSRI相比帕罗西汀可导致更差的认知测试成绩，人体试验表明短期服用帕罗西汀可降低认知功能，这一负面影响可能是由帕罗西汀的抗胆碱能和镇静作用导致的。

莫达非尼是新一代精神兴奋药，在国内被准用于阻塞性睡眠呼吸暂停引起嗜睡的成年患者的促醒。研究发现莫达非尼可以刺激脑中的组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺及食欲肽系统，但却未能发现其单独的作用位点及结合受体。已有研究报道莫达非尼能显著改善空间记忆、决策能力、计划能力、视觉模式的记忆等认知功能。莫达非尼还能改善其他精神疾病的认知功能障碍，包括注意力缺陷/多动障碍和精神分裂症。莫达非尼对工作记忆的认知作用与其对前额皮质中去甲肾上腺素和多巴胺的作用有关。还有人提出莫达非尼对谷氨酸能通路的作用可能与此有关。莫达非尼可诱导海马区谷氨酸释放，可增加健康志愿者的海马区域血流量，这可能是莫达非尼改善PAL测试（配对联想学习）成绩的潜在机制。还有研究显示，经莫达非尼治疗的患者完成与工作记忆相关的任务时，其前额叶及前扣带回的血流信号减低，研究者认为这可能说明经莫达非尼治疗后患者前额叶认知信息处理效率增加。近年来国外也有人进行Ⅲ期临床试验研究莫达非尼单用对缓解期抑郁症的认知改善作用。但是，莫达非尼单用对抑郁症的效果有限，并且许多相关研究结果互相矛盾。

临床上对于抑郁症，特别是伴有认知功能损伤的抑郁症的治疗，尚缺乏疗效明确的治疗手段，需要进一步的研究。

发明内容