[发明专利]一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体及其制备方法、应用

说明书

本发明提供一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体，所述多孔右旋糖酐微球载体为由右旋糖酐、致孔剂、乳化液油相、丙烯酸相、交联剂、引发剂反应生成的具有pH响应性的多孔右旋糖酐微球载体。本发明还提供一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体的制备方法。本发明提供的制备方法以反相悬浮法反应合成右旋糖酐微球载体，通过冷冻干燥法并添加致孔剂制备多孔右旋糖酐微球载体，并在该微球载体上引进丙烯酸来提高多孔右旋糖酐微球载体对环境刺激的感应性。本发明制备的pH响应性多孔右旋糖酐微球载体能够作为药物控制释放的潜在载体，在医药和生物技术等很多领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及高分子载体材料领域，具体涉及一种pH响应性多孔右旋糖酐微球载体及其制备方法、应用。

背景技术

药物载体是将药物包埋在微球内部或负载在微球表面，具有以下优点：(1)提高药物的靶向性；(2)提高药物的吸收性；(3)改变药物在体内的分布；(4)保护药物，提高药物在体内的半衰期。多孔微球型材料由于其内部孔洞结构的特殊性，将其作为药物的载体材料，对实现药物的控释或缓释将有着独特的优势。它可以控制药物在体内的释放速率，使药物在体内能够保持有效浓度，减小或消除副作用，特别是在植入或附于病区时，则更能显示其优越性。而右旋糖酐是当前药物释放领域备受关注的载体之一。

右旋糖酐，又称葡聚糖，是由数个葡萄糖分子聚合而成的一种直链多糖。右旋糖酐由于不同的聚合度具有不同的分子量，主要由D－葡萄吡喃糖以α,1→6键连接，支链点有1→2、1→3、1→4连接的。经过化学交联的右旋糖酐的分子中有三维网状结构，可作分子筛，使不同分子量的化合物分离，因此制成的右旋糖酐凝胶微球常用来进行生化分离(如：柱层析)。右旋糖酐具有很好生物可降解性以及亲水性，其结构中的糖苷键易被右旋糖酐酶水解。其结构式如图1所示。

由于右旋糖酐的分子链上含有大量亲水性的羟基，所以其与生物组织具有良好的相容性，而且可以在指定位置通过酶进行降解，因而右旋糖酐经常被当作一种药物控制释放的潜在载体，在医药和生物技术等很多领域得到越来越广泛的应用。

中国专利文献CN 105111512 A(申请号201510572711.0)公开了一种化学交联型右旋糖酐水凝胶及其制备方法，通过将右旋糖酐在室温下溶解在水中，然后置于冰水浴中加入高碘酸钠获得混合液，将混合液在室温、避光条件下搅拌反应得到醛基化右旋糖酐，然后在室温下，向醛基化右旋糖酐水溶液中加入多氨基交联剂混合均匀后制备得到右旋糖酐水凝胶。该方案仅仅是以良好生物安全性的右旋糖酐天然高分子为材料基础，制备得到可生物降解的水凝胶，但并未明确具体的使用途径及使用领域。

中国专利文献CN 105348548 A(申请号201510704378.4)公开了一种基于右旋糖酐的水凝胶微球及其制备方法，通过将右旋糖酐在室温下溶解在水中，加入高碘酸钠获得混合液，搅拌后透析、冷冻干燥得到部分醛基化右旋糖酐固体；将得到的部分醛基化右旋糖酐溶于去离子水中并加入溶解了乳化剂的环己烷溶液，加入胺类交联剂搅拌，最后通过离心收集沉淀物，清洗后得到化学交联型右旋糖酐水凝胶微球；向得到分散于去离子水中的化学交联型右旋糖酐水凝胶微球中加入硼氢化钠，在室温下搅拌24h，最后通过离心收集沉淀物，经去离子水清洗后得到还原后的右旋糖酐水凝胶微球。该方案提出反相乳化法制备凝胶微球，但尚未对微球粒径的控制做出研究，且制备的凝胶稳定性较差，在Ph<4.0时，微球结构极容易被破坏。

中国专利文献CN 105153440 A(申请号201510404680.8)公开了一种右旋糖酐微球凝胶的制备方法，首先，配制分散相右旋糖酐溶液和连续相溶液；将分散相溶液匀速滴加至连续相溶液中，同时利用均质乳化设备使混合物充分乳化加入N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，机械搅拌使混合物充分交联，制得右旋糖酐微球凝胶。该方法虽然价格低廉，生产周期短，但采用均质乳化方法会导致微球形态不能得到有效控制，交联剂的残留去除方式并未提及，且在酸碱环境下的稳定性也并未研究。