[发明专利]一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）以化合物A为原料，经碱脱质子后与丁二酸酐反应，生成化合物B；（2）化合物B在酸性条件下水解得到目标化合物；其中，R₁为苯基；R₂为苯基；R₃为烷基、苄基或取代苄基。本发明的合成路线简单仅需两步，合成周期短，降低生产成本。本发明采用的是经典反应，反应条件温和，易于操作，利于工业化生产，提高了生产的安全性。反应原料易得。

技术领域

本发明属于小分子药物合成领域，涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的新合成方法。

背景技术

光动力疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐作为一种新型的光动力治疗药物可用于局部或全身的皮肤癌的治疗；同时对于膀胱癌、肺癌、消化道癌也有一定的疗效。目前， ALA治疗皮肤癌的临床案例效果显著；其中我国的研究人员发现，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐联合小剂量HDP的光动力学疗法对于诊断和治疗皮肤恶性肿瘤有较佳的效果。

尽管5-氨基酮戊酸盐酸盐的化学结构简单，但制备它的难度颇大，尤其是可进行工业化生产的工艺。目前，合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的主要方法有如下几种：

1)以廉价的甘氨酸为原料，经过邻苯二甲酰胺化，酰氯制备，缩合反应，脱羧反应，最后在酸性介质条件下水解制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(J.Chem.Soc.，1954,1820)

2)以呋喃甲胺作为起始物料，经过邻苯二甲酰胺化，光氧化，还原，最后在酸性介质条件下水解合成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(EP 607,952)

3)仍以呋喃甲胺作为起始物料，经过加氢还原，邻苯二甲酰胺化，钌催化氧化，最后在酸性介质条件下水解生成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(EP 483,714)

4)以环氧氯丙烷为原料，经过一系列的盖伯瑞尔反应，溴化反应，氧化反应，缩合反应，水解反应，脱羧反应，水解反应来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(J.Org.Chem.,1959,556)

5)以丁二酸酐为原料，先进行单酯化，然后将酸转化成酰氯，接着引入氰基。氰基被还原后，在酸性介质条件下水解就得到了5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(TetrahedronLett.,1984，2977)

6)以丁二酸酐为原料，经过单酯化，酰氯化，缩合，亚硝化，还原，水解来合成5- 氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(Syn.，1999,568)

7)仍以丁二酸酐为原料，经单酯化，酰氯化，咪唑化，硝基甲烷取代，氢化还原来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(Syn.，1999,568)

8)以丙二酸亚甲酯为原料，先进行亲核反应，酯交换后，再转化成肟衍生物。将肟衍生物还原成胺，再水解就得到了5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(CN 200710172474.4)

9)以4-烯戊酸酯为原料，经环氧化，加成反应，氧化反应和钯催化氢化来制备5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(CN 201110046609.9)

10)以4-烯戊酸为原料，经开环反应，邻苯二甲酰胺化，氧化反应和水解来合成5-氨基酮戊酸盐酸盐。(见下式 )(CN 201310169414.2)