[发明专利]一种降糖肽及其应用

说明书

本发明涉及一种降糖肽及其应用，通过对Exendin‑4进行结构改造得到其长效化的衍生物。还公开了一种新的修饰用化合物及其制备方法，本发明的降糖肽通过正交保护策略固相合成，合成方法简单，合成速度快，且降糖肽的降糖效果显著，作用时间长。

技术领域

本发明涉及医药生物化学领域，具体的涉及糖尿病治疗领域的一类新型长效化降糖肽的设计及其应用。

背景技术

糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。目前，全球约有3亿糖尿病患者，预计到2025年将增加至5亿。临床上采用胰岛素强化治疗的方法来延缓糖尿病进程，但是注射胰岛素会有低血糖的风险。治疗效果更是受到剂量、注射部位、注射途径等因素的影响，且个体差异较大，使胰岛素稍有不慎，就会出现严重的低血糖副作用。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促降血糖多肽激素，GLP-1刺激胰岛素分泌而不出现低血糖，这种葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌特性，避免了糖尿病治疗中常存在的低血糖危险。因此，GLP-1作为一种2型糖尿病治疗药物具有广阔的开发前景。

天然GLP-1在治疗糖尿病上具有诸多优点，其促进胰岛素分泌的作用依赖于较高葡萄糖水平，在正常和较低葡萄糖水平下，其促进胰岛素分泌和抑制高血糖素分泌的作用很弱，并且其可以保护β细胞，启动β细胞的再生。但是，它在体内易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)快速降解，其体内半衰期仅5min左右。目前普遍使用的延长GLP-1体内半衰期的修饰策略主要是对8位进行修饰，使得GLP-1能抵抗DPP-IV酶的降解，另外，将GLP-1肽链N端8位和9位的氨基酸互换也可以达到此目的。

艾塞那肽((Exendin-4))是减少DPP-IV酶代谢的典型短效GLP-1受体激动剂。其由39个氨基酸残基组成，与GLP-1有53％的同源性。与天然GLP-1相比，艾塞那肽具有较强的二肽基酶抗性(血浆半衰期为60～90min)，可以在体内更持续，稳定的发挥GLP-1样效应。但是其仍需一天用药2次，与天然GLP-1类结构类似，其同样存在半衰期短、顺应差的问题。

EP 894095中披露了胰岛素衍生物，其中B-链的N-末端基团和/或B28、B29或B30位上Lys的ε-氨基带有通式-CO-W-COOH的取代基，其中W可以为长链烃基。这些胰岛素衍生物具有延长的作用特性且在生理pH值下可溶。

德谷胰岛素为一类小分子嵌合的人胰岛素，具有更长的作用特性且同时在生理pH值下可溶、并且功效与人胰岛素相当。但是其作用效果不稳定，存在一定的使用局限性。

发明内容

本发明涉及一种降糖肽，其特征在于，氨基酸序为：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Xaa1-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-(Xaa2)q-NH₂。

其中Xaa1为Lys或Cys-AA1-(AA2)_m-AA3；

Xaa2为Cys-AA1-(AA2)_m-AA3；

AA1为

AA2为亚甲基，其中AA2与AA1的N端相连；

AA3为

其中，q为0或者1；m为1-11之间的任意整数；

其中，当Xaa1为Lys时，q不为0。

在一些实施方案中，当Xaa1为Cys-AA1-(AA2)_m-AA3，q为0。