[发明专利]一种丁酸氯维地平杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，以丁酸氯维地平为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到丁酸氯维地平杂质。本发明操作简便、产物纯度较高，得到的目标产物可用于药物质量研究，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及丁酸氯维地平，具体涉及一种丁酸氯维地平杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)，化学名为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯(式I)，是一种新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小，市场前景广阔。

专利WO2010014234A1公开了一种医药组合物，其包含氯维地平或其药用盐，和等于或小于0.2重量％的氧化杂质(式II)，但其并没有提供式II化合物的制备方法。经查，现有技术也并未披露式II化合物的制备方法。由于杂质研究有利于药物质量的研究，而且CFDA对药物申报中杂质研究的要求较高，因此获得杂质对照品对药物申报及药品质量控制具有重要的意义，所以本领域急需提供一种丁酸氯维地平特定杂质(式II)的制备方法。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，该方法简单，工艺可操作性强。

本发明的目的是这样实现的：

一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，以丁酸氯维地平(式I)为原料，在硫酸高铈和强酸的作用下得到式II化合物；所述强酸选自硫酸、磷酸、高氯酸中的一种或几种组合。

本发明丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，合成路线如下：

在制备式II化合物过程中，发明人发现丁酸氯维地平与硫酸高铈的用量特别关键，一旦控制不好就可能出现丁酸氯维地平(式I)开环或者酯键断裂的情形。发明人经过大量实验，反复研究后发现，丁酸氯维地平与硫酸高铈的摩尔比为1：1～1.5可以有效降低丁酸氯维地平开环及水解的情况发生，同时提高反应的收率。

进一步地，在本发明较佳的实施方案中，本发明丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，采用如下步骤：将丁酸氯维地平(式I)用溶剂溶解，加入硫酸高铈，控制内温10℃～50℃，加入强酸，反应1～4小时，完毕后淬灭反应，萃取出产物，洗涤产物至PH＝8～9，浓缩，柱层析纯化，干燥，即得丁酸氯维地平杂质(式II)。

进一步地，在本发明较佳的实施方案中，反应温度15℃～20℃，反应时间2～2.5小时。

进一步地，在本发明较佳的实施方案中，溶剂为DMF或DMSO或有机酸；有机酸优选冰醋酸、丙酸、草酸、磺酸及其组合。

进一步地，在本发明较佳的实施方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合；优选地，所述无机碱是碳酸氢钠。

进一步地，一种丁酸氯维地平杂质(式II)的制备方法，采用以下路线：